Фотодинамическая терапия акне

Ann-Marie Wennberg Larkö Кафедра дерматологии и венерологии, Институт клинических наук, Академия Сальгренска, Гётеборгский университет, 413 45 Гётеборг, Швеция

Резюме

Акне — распространенное заболевание, поражающее значительную часть молодежи. Стандартное лечение среднетяжелого акне включает применение пероральных антибиотиков. Однако при этом повышается риск развития антибиотикорезистентности. Кроме того, воздействие этих препаратов на окружающую среду может быть серьезным. Поэтому существует альтернативный метод лечения среднетяжелого акне. Фотодинамическая терапия (ФДТ), по-видимому, обладает хорошим эффектом. Однако необходимо уточнить параметры лечения и, возможно, выбор фотосенсибилизатора в будущем. Боль является тягостным побочным эффектом, но ее можно контролировать простыми мерами.

Ключевые слова  АкнеАнтибиотикиФотодинамическая терапияБактериальная резистентностьОпасность для окружающей среды

Введение

Акне — распространенное кожное заболевание, поражающее преимущественно подростков, но также и взрослых. Комедоны воспаляются, а иногда развивается кистозное акне. Акне вызывает тяжелые переживания в уязвимом возрасте. У пациентов с акне уровень безработицы выше, чем у людей со здоровой кожей (Cunliffe 1986). Общепринятой системы оценки тяжести акне не существует. Однако в клинической практике это не представляет большой проблемы.

Среднетяжелое и тяжелое акне часто лечат системными антибиотиками, особенно тетрациклинами. Это может приводить к бактериальной резистентности и влиять на состояние окружающей среды, поскольку тетрациклины плохо разрушаются в природе. По-видимому, существует связь между бактериальной резистентностью и плохими результатами лечения (Thiboutot 2011).

Этиология заболевания

Пилосебационный комплекс является органом-мишенью. Секреция кожного сала повышена, а P. acnes продуцирует липазу, которая расщепляет триглицериды на глицерин и жирные кислоты, обладающие воспалительными свойствами. P. acnes также выделяет порфирины, чувствительные к свету. Поэтому видимый свет и фотодинамическая терапия могут вызывать фотохимическую реакцию и снижать количество P. acnes (Hongcharu et al. 2000). Однако это утверждение обсуждается (Guffey and Wilborn 2006).

Фотодинамическая терапия (ФДТ)

Основной принцип заключается в том, что фотосенсибилизатор накапливается в быстро пролиферирующих клетках. Затем сенсибилизатор преобразуется в светочувствительные порфирины. При воздействии света в присутствии кислорода в результате переноса энергии возникает фотохимическая реакция с образованием синглетного кислорода. Таким образом образуются свободные радикалы и происходит гибель клеток (Dougherty et al. 1978).

Наиболее часто используемый фотосенсибилизатор — дельта-аминолевулиновая кислота (АЛК). Применяются или исследуются и несколько других производных (Song et al. 2014). См. ниже.

АЛК и ее производные в основном применяются для лечения рака кожи или его предшественников: актинического кератоза, поверхностной базальноклеточной карциномы и плоскоклеточного рака кожи in situ. Клинические результаты хороши при тонких поражениях, однако более толстые опухоли поддаются лечению труднее, например узловые базальноклеточные карциномы (Sandberg et al. 2008).

Метиловый эфир АЛК (МАЛ), вероятно, сегодня используется чаще всего. МАЛ деэтерифицируется до АЛК. МАЛ более липофилен, чем АЛК, и, как предполагается, более избирателен. однако вопрос о значимых различиях чрескожного проникновения АЛК и МАЛ остается дискуссионным. Недавно была представлена новая форма препарата BF-200. Она может быть более эффективной, чем АЛК, при лечении опухолей (Neittaanmaki-Perttu et al. 2014).

Лимитирующими стадиями образования гема являются АЛК-синтаза и ферохелатаза. Экзогенное применение АЛК позволяет обойти первый лимитирующий фермент. Соответственно происходит накопление протопорфирина IX (ПпIX), поскольку ферохелатаза, по-видимому, подавлена. Этот процесс происходит в себоцитах. По-видимому, внутриклеточной мишенью являются митохондрии (Peng et al. 1992). Процесс зависит от кислорода, и его истощение приводит к меньшему повреждению тканей (Ericson et al. 2003).

Механизм действия при акне

P. acnes сама продуцирует небольшое количество порфиринов (Romiti et al. 2000). Это можно наблюдать в виде флуоресценции при облучении участка кожи UVA. Облучение синим или красным светом приводит к возбуждению эндогенно образующихся порфиринов и образованию синглетного кислорода. Это вызывает гибель бактерий.

Применение АЛК или ее производных приводит к образованию ПпIX и его накоплению в себоцитах. В присутствии кислорода снова образуется синглетный кислород, и себоциты повреждаются. В одних исследованиях отмечалось снижение продукции кожного сала, в других этого обнаружено не было (Hongcharu et al. 2000; Horfelt et al. 2007).

Более 15 лет назад обсуждалось применение ФДТ при акне (Hongcharu et al. 2000). Авторы сообщили о хорошем эффекте ФДТ при акне и показали снижение экскреции кожного сала из-за повреждения сальных желез. Другие исследователи не обнаружили снижения экскреции кожного сала (Horfelt et al. 2007; Pollock et al. 2004). Исследования на мышах также показали, что АЛК преимущественно поглощается сальными железами (Divaris et al. 1990).

Красный свет проникает в ткани лучше, чем синий свет или УФ. Предполагается также, что красный свет обладает противовоспалительным действием при акне (Na and Suh 2007).

Синий свет, по-видимому, является наиболее эффективной длиной волны для фотоактивации P. acnes. Судя по всему, один синий свет может быть полезен при акне (Morton et al. 2005). Красный и синий свет также можно комбинировать (Papageorgiou et al. 2000).

Jeong et al. продемонстрировали, что местная АЛК-ФДТ при акне может индуцировать апоптоз себоцитов (Jeong et al. 2011).

Kosaka et al. продемонстрировали, что АЛК-ФДТ позволяет достичь избирательного повреждения сальных желез (Kosaka et al. 2011).

Источники света для ФДТ

Могут использоваться как лазеры, так и некогерентные источники света (Zheng et al. 2014). Преимущество некогерентных источников света заключается в их дешевизне и простоте. Однако светодиодные источники стали широко распространенными в повседневной жизни и чрезвычайно дешевыми в виде указок, домашнего светодиодного освещения, автомобильных фар и т. д. К сожалению, светодиодные источники для лечения по разным причинам довольно дороги. Можно привести аргументы как за, так и против широкополосных источников света. Одно преимущество состоит в том, что используется бóльшая часть спектра поглощения, а недостаток — они выделяют больше тепла.

Лазеры генерируют когерентный монохроматический свет, который может точно соответствовать спектру поглощения порфиринов. Облучаемая область обычно мала, что является недостатком. Кроме того, особые свойства лазерного излучения, например когерентность, не являются необходимыми.

Утверждается, что воздействие различных длин волн оказывает положительный эффект (Sadick 2009). Эффект солнечного света, вероятно, обусловлен как уничтожением бактерий, так и иммуносупрессией за счет воздействия на клетки Лангерганса. По-видимому, активна в основном UVA-часть. UVB хуже проникает в ткани и не соответствует полосе поглощения порфиринов.

Было доказано, что один видимый свет эффективен при акне (Sigurdsson et al. 1997).

Клинические результаты

Ряд авторов сообщили о хороших результатах после АЛК-ФДТ при акне (Hongcharu et al. 2000; Horfelt et al. 2007).

Недавно был представлен новый светодиодный прибор с зеленым и красным светом (Dong et al. 2015). Общая эффективность составила 90% у 46 пациентов со среднетяжелым и тяжелым акне. Авторы полагают, что импульсные источники света могут быть менее эффективными из-за недостатка кислорода. Использование более коротких длин волн может уменьшить боль.

Ying et al. недавно опубликовали хорошие результаты после ФДТ акне. Они использовали 5% АЛК у 21 пациента с тяжелым акне и светодиодный источник с длиной волны 633 нм. Общая эффективность составила 85%.

Японские исследования продемонстрировали хороший эффект ФДТ при акне, однако широкополосные источники света могут вызывать более сильную боль (Asayama-Kosaka et al. 2014).

Недавно Das и Reynolds обсудили достижения в изучении патогенеза акне и их значение для терапии (Das 2014). Они рассматривают различные длины волн и разные источники света. Инфракрасные лазеры могут уменьшать сальные железы или воздействовать на липиды (Das and Reynolds 2014).

И видимый свет, и АЛК доказали эффективность при акне. Pinto et al. сравнили эффективность одного красного света и МАЛ-ФДТ при легком и среднетяжелом акне. МАЛ-ФДТ действовала быстрее и обеспечивала более высокую частоту ответа, чем один красный свет (Pinto et al. 2013).

Mei X et al. в недавнем исследовании сравнили фотодинамическую терапию АЛК-IPL-ФДТ с IPL. АЛК-IPL-ФДТ превосходила IPL как по общему числу элементов, так и по числу воспалительных и невоспалительных элементов (Mei et al. 2013).

Также сравнивали лечение акне МАЛ-ФДТ с красным светом и IPL. Пациенты раньше отвечали на красный свет, но оба режима терапии были эффективны (Hong et al. 2013).

Haedersdal, Togsverd-Bo и Wulf в 2008 году изучили различные источники света в обзоре. Они заключили, что многие режимы терапии могут быть активными, но результаты МАЛ-ФДТ лучше, чем у оптических методов лечения (Haedersdal et al. 2008).

С другой стороны, год спустя Horfelt et al. обнаружили, что однократное воздействие красного света в низкой дозе столь же эффективно, как МАЛ-ФДТ, при лечении акне (Horfelt et al. 2009).

Zheng et al. недавно подготовили обзор фотодинамической терапии при акне (Zheng et al. 2014). Ими были изучены 14 рандомизированных клинических испытаний с участием 492 пациентов. Они заключили, что могут использоваться несколько фотосенсибилизаторов. Вероятно, оптимальным выбором является АЛК в сочетании с красным светом, однако необходимы дальнейшие исследования.

Linkner et al. оценили эффективность АЛК-ФДТ и микродермабразии при рубцах после акне. Они обнаружили хороший эффект (Linkner et al. 2014). Сначала проводилась микродермабразия, затем ФДТ. Побочные эффекты были незначительными.

Комбинация АЛК-ФДТ и абляционного фракционного Er:YAG-лазера также применялась при тяжелом акне (Yin et al. 2014). Они оценивали эффективность сочетания АЛК-ФДТ и фракционного Er:YAG-лазера при рубцовых поражениях после тяжелого акне. Первоначально пациенты получили четыре сеанса АЛК-ФДТ с интервалом 10 дней. Затем они прошли пять сеансов лазерного лечения с интервалом 4 недели. Рубцы значительно уменьшились.

Liu et al. (Liu et al. 2014) продемонстрировали хороший эффект при акне ФДТ, интенсивного импульсного света (IPL) и сине-красного светодиодного излучения (LED) при среднетяжелом и тяжелом акне (Liu et al. 2014). Было включено 150 пациентов. ФДТ обеспечивала более быстрое разрешение высыпаний, но сопровождалась более сильной болью, чем IPL.

Что интересно, АЛК-ФДТ, по-видимому, обладает антибактериальным эффектом (Li et al. 2013). АЛК-ФДТ можно использовать при антибиотикорезистентности для уменьшения биопленки.

Типичный клинический случай представлен на рис. 1a, b: до и после двух сеансов ФДТ.

Побочные эффекты ФДТ

Краткосрочные побочные эффекты включают эритему и боль. Часто это ощущается как покалывание и жжение. Болевая чувствительность индивидуальна, но чем больше обрабатываемая область, тем сильнее боль (Grapengiesser et al. 2002). У мужчин боль также, по-видимому, сильнее. Иногда появляются волдыри.

Механизм боли до конца не изучен. Контроль боли часто достигается с помощью вентилятора или холодной воды. Paoli et al. успешно использовали нервные блокады (Paoli et al. 2008). МАЛ-ФДТ может быть менее болезненной, чем АЛК-ФДТ (Wiegell and Wulf 2006).

Долгосрочные побочные эффекты до сих пор не наблюдались, однако определенный канцерогенный эффект нельзя исключить, хотя убедительных доказательств нет (Ibbotson 2011).

Другие фотосенсибилизаторы, помимо АЛК

Применяются и другие производные, помимо АЛК. Недавнее исследование показало хороший эффект хлорофилла-a в качестве фотосенсибилизатора (Song et al. 2014). Побочные эффекты также были минимальными. Пики поглощения хлорофилла находятся на длинах волн 430 и 662 нм. Поэтому в этом исследовании использовались синий и красный свет, соответствующие пикам поглощения хлорофилла. Снизилась даже продукция кожного сала. Время инкубации хлорофилла значительно короче, чем у АЛК и МАЛ.

Индол-3-уксусная кислота (ИУК) в сочетании с зеленым светом также использовалась; эффект хороший, а процедура относительно безболезненная. В исследование были включены 25 пациентов. ИУК оставляли на 15 мин под окклюзией, затем в течение 15 мин воздействовали зеленым светом. Экскреция кожного сала также снизилась (Jang et al. 2011).

Также использовался индоцианин зеленый с благоприятными результатами (Jang et al. 2011). Были вовлечены 34 пациента. Одну половину лица обрабатывали индоцианином зеленым с излучением 805 нм, другую — индол-3-уксусной кислотой и зеленым светом (520 нм). Побочные эффекты были немногочисленными.

Место в терапии

Акне можно лечить несколькими способами. При легком и среднетяжелом акне может быть достаточно местных препаратов. При более тяжелом акне часто рекомендуются антибиотики. К сожалению, бактериальная резистентность стала серьезной проблемой, как и воздействие на окружающую среду.

Поэтому существует потребность в альтернативных антибиотикам методах лечения. ФДТ может стать такой альтернативой. Большинство данных собрано по АЛК-ФДТ и МАЛ-ФДТ, однако новые фотосенсибилизаторы, по-видимому, появляются в качестве альтернативы. Необходимы дополнительные исследования для уточнения оптимальных режимов дозирования и способов светового воздействия. В будущем ФДТ вполне может использоваться при акне чаще.

Основные выводы

1. P. acnes сама продуцирует небольшое количество порфиринов. Облучение синим или красным светом приводит к возбуждению эндогенно синтезируемых порфиринов и образованию синглетного кислорода, что вызывает гибель бактерий.
2. ФДТ способствует избирательному повреждению сальных желез, снижая экскрецию кожного сала.
3. Красный свет проникает в ткани лучше, чем синий свет или УФ. Предполагается также, что красный свет обладает противовоспалительным действием при акне.
4. Синий свет, по-видимому, является наиболее эффективной длиной волны для фотоактивации P. acnes. Судя по всему, один синий свет может быть полезен при акне. Красный и синий свет также можно комбинировать.
5. Фотодинамическая терапия, по-видимому, эффективна при среднетяжелом акне и может стать альтернативой пероральным антибиотикам в лечении акне.

Список литературы