Актинический хейлит: эффективность и косметические результаты

Marco Antônio de Oliveira Онкологический центр A. C. Camargo, Сан-Паулу, Бразилия

Аннотация

Актинический хейлит (АХ) — распространенное заболевание, вызываемое длительным пребыванием на солнце и рассматриваемое как предраковое поражение губ. АХ может трансформироваться в плоскоклеточный рак (ПР) с развитием метастазов. Плоскоклеточный рак губы, возникающий на фоне АХ, более склонен к метастазированию, чем кожная форма: частота метастазов первого варьирует от 3% до 20%, и это наиболее распространенное злокачественное новообразование полости рта. АХ особенно часто поражает светлокожих людей со слабопигментированной нижней губой. Общая пятилетняя выживаемость составляет менее 75%. Лечение представляет сложности, поскольку хирургическое вмешательство может вызывать выраженные нежелательные эффекты, а менее инвазивные процедуры могут быть не такими эффективными. Учитывая злокачественный характер состояния, следует сохранять высокую клиническую настороженность. Подчеркивается необходимость регулярного наблюдения, тщательного клинического обследования и точного патологоанатомического анализа. В главе обсуждаются эффективность фотодинамической терапии (ФДТ) с использованием метиламинолевулината и 5-аминолевулиновой кислоты, время аппликации, методы подготовки кожи, боль, косметический результат и удовлетворенность пациентов.

Ключевые слова  Актинический хейлитСолнечный хейлитФотодинамическая терапия5-аминолевулиновая кислотаМетиламинолевулинатКосметический результатРак губыПлоскоклеточный рак

Введение

Понять природу актинического хейлита можно, изучив и проанализировав высказывания о нем трех дерматологов, а именно Dubreuilh в 1896 г., Freudenthal в 1926 г. и Sutton Jr. в 1896 г. (Heaphy and Ackerman 2000). Актинический хейлит — очень частое заболевание губ (Dufresne and Curlin 1997). Этот грозный предвестник рака возникает особенно часто на нижней губе из-за хронического воздействия солнечного света и деятельности на открытом воздухе у таких людей, как рыбаки, фермеры, пляжные работники, игроки в гольф и серферы (Dufresne and Curlin 1997; Martins-Filho et al. 2011; Lucena et al. 2012; Ribeiro et al. 2014).

Основные понятия

Актинический хейлит, или солнечный хейлоз, имеет множество клинических определений — от злокачественных поражений до относительно мягких описаний губ, поврежденных солнцем. Это состояние зависит от дозы солнечного света (табл. 1) и кумулируется при воздействии ультрафиолетового излучения в течение 5–20 лет; значение также имеют иммунный статус (трансплантация органов), возраст, генетическая предрасположенность (пигментная ксеродерма, поздняя кожная порфирия, глазокожный альбинизм), лекарственные препараты (вориконазол), географическая широта (страны вблизи экватора) и использование средств защиты губ (губная помада, солнцезащитное средство для губ) (Rogers and Bekic 1997; Savage et al. 2010; Lucena et al. 2012; Jadotte and Schwartz 2012a). Другие факторы, такие как табак, алкоголь, плохая гигиена полости рта и хроническое рубцевание при дискоидной красной волчанке, также вовлечены в процесс (табл. 1) (Jadotte and Schwartz 2012a).

Как и при актиническом кератозе, точная частота трансформации в наиболее распространенный рак губы, плоскоклеточный рак (ПР), неизвестна, однако относительный риск, как считается, в 2,5 раза выше. В то же время ПР является наиболее частым раком полости рта и злокачественной опухолью головы и шеи с заболеваемостью в США 1,8 на 100 000 населения (Ulrich et al. 2007). ПР рассматривается как заболевание с низкой агрессивностью и благоприятным прогнозом, поскольку он, как правило, прогрессирует медленно. По оценкам, ПР локализуется на нижней губе в 89% случаев, на верхней губе — в 3% и в области углов рта — в 8% (Picascia and Robinson 1987).

При ранней диагностике частота излечения составляет 80–90%, а смертность — от 10% до 15%. Метастазы развиваются в 3–20% случаев; в этих случаях средняя пятилетняя выживаемость снижается до 25% (Kwon et al. 2011; Lim et al. 2014).

Как уже отмечалось, АХ чаще возникает на нижней губе. Существуют две формы. Острая форма менее распространена и возникает после длительного пребывания на солнце. Отек и покраснение характерны для наиболее легких форм. Выраженный застой, растрескивание и изъязвление типичны для самой тяжелой формы. Иногда на красной кайме могут появляться пузырьки. Эти пузырьки вскрываются, вызывая поверхностные эрозии, и заживают в течение от нескольких дней до нескольких недель (Nico et al. 2007).

Хроническая форма АХ обычно проявляется незначительным шелушением, охватывающим всю область нижней губы до углов рта и присутствующим во все времена года. Шелушение не всегда равномерно, и на некоторых участках может отмечаться более интенсивный гиперкератоз, чем на других (Picascia and Robinson 1987; Nico et al. 2007). Частым проявлением является лейкоплакия — чешуйчатая бляшка с ощущением наждачной бумаги при пальпации пальцем в перчатке (Jadotte and Schwartz 2012a).

Могут появляться беловато-серые или коричневые изменения. Красная кайма теряет обычную эластичность, что можно оценить по появлению выраженных складок. Эти морщины параллельны друг другу и перпендикулярны длинной оси губы (Picascia and Robinson 1987; Nico et al. 2007).

Дифференциальный диагноз АХ (табл. 2) охватывает спектр неопластических, воспалительных, экзематозных и фотосенсибилизирующих заболеваний, а также несколько редких, но важных болезней (Picascia and Robinson 1987; Jadotte and Schwartz 2012b).

Оценка вызванных ультрафиолетовым излучением поражений нижней губы может быть затруднена, поскольку клиническая картина часто не соответствует тяжести микроскопических изменений эпителия. Когда клинические признаки присутствуют на четко отграниченном участке губы, предполагается, что наиболее тяжелые гистологические изменения возникают именно в этой точке. Однако АХ часто проявляется диффузными, плохо отграниченными изменениями вдоль красной каймы, и выбор участка для инцизионной биопсии в таких случаях может быть затруднительным (Nico et al. 2007). Карциноматозная трансформация обычно характеризуется уплотнением, инфильтрацией или язвами в актинической области (Samimi 2016). Иногда требуются две или более биопсий. В настоящее время перспективным диагностическим инструментом при актиническом хейлите представляется конфокальная микроскопия в отраженном свете, поскольку она позволяет проводить неинвазивную оценку в реальном времени и in vivo (Ulrich et al. 2011).

Лечение актинического хейлита обеспечивает облегчение симптомов и улучшает косметический вид, но, что более важно, предотвращает развитие плоскоклеточного рака (Picascia and Robinson 1987).

Хирургическая вермиллионэктомия скальпелем на сегодняшний день является наиболее радикальным методом лечения актинического хейлита, за которым следует углекислотный лазер (Nelson et al. 2007). Существуют различные варианты лечения актинического хейлита; однако эти варианты очень часто имеют инвалидизирующие побочные эффекты (Sotiriou et al. 2008).

Методы лечения, которые применялись при актиническом хейлите, показаны в табл. 3 (Robinson 1989; Dufresne et al. 2008; Lima Gda et al. 2010; Shah et al. 2010; Ulrich et al. 2011; Jadotte and Schwartz 2012b; Barrado Solís et al. 2015).

Варианты лечения актинического хейлита разнообразны, и каждый метод имеет как явные преимущества, так и недостатки. Каждое лечение можно безопасно проводить амбулаторно, хотя каждый вариант терапии сопровождается различными потенциальными нежелательными эффектами. Некоторые из них требуют опыта специалиста для выполнения. Независимо от терапевтического варианта актинический хейлит может рецидивировать. Существуют эффективные, хорошо зарекомендовавшие себя методы лечения актинического хейлита. Каждый метод имеет собственные риски, преимущества и ожидаемые последствия. Для определения оптимального лечения следует учитывать возраст, сопутствующие заболевания, психическое здоровье, перенесенные карциномы и иммуносупрессию. Что касается области поражения, следует учитывать единичные или множественные очаги, локализацию, распространенность, уплотнение, а также изъязвленные очаги. Изолированные и четко определенные поражения можно лечить деструктивными методами, такими как криохирургия, дермабразия, электрокоагуляция и кюретаж, а также лазеры, тогда как обширные области можно полностью обрабатывать методами полевого воздействия, такими как диклофенак, 5-фторурацил, имихимод, лазеры, дермабразия, мебутат ингенола, фотодинамическая терапия, хирургическое лечение или трихлоруксусный пилинг, как представлено в табл. 3.

Фотодинамическая терапия может использоваться для локализованных поражений или для всей губы.

Фотодинамическая терапия

Механизм действия ФДТ

Фотодинамическая терапия была внедрена как терапевтический метод для эпителиальных опухолей кожи, продемонстрировав высокую эффективность и удовлетворительные результаты при кожном актиническом кератозе, поверхностной базальноклеточной карциноме и болезни Боуэна. При актиническом хейлите фотодинамическая терапия рассматривается как относительно новый вариант лечения, применяемый вне зарегистрированных показаний (Rossi et al. 2008).

Преимуществами ФДТ являются высокая эффективность и переносимость в сочетании с отличными косметическими результатами (Morton et al. 2008; Sotiriou et al. 2011). Поскольку губа является косметически значимой областью, лечение актинического хейлита должно учитывать косметические результаты (Morton et al. 2008; Sotiriou et al. 2011; Calzavara-Pinton et al. 2013).

Несмотря на это, ФДТ при актиническом хейлите применяется не очень широко: существует лишь несколько серий случаев и исследований, сообщающих о применимости и эффективности этого метода лечения при актиническом хейлите. В большинстве из них исход лечения оценивался только путем клинического обследования (Sotiriou et al. 2010).

Показания и противопоказания к ФДТ

Клинические данные о применении ФДТ вне зарегистрированных показаний при актиническом хейлите в целом немногочисленны и основаны на отдельных клинических случаях или небольших сериях случаев, а в нескольких выполненных рандомизированных клинических исследованиях участвовало небольшое число пациентов с коротким периодом наблюдения. Все авторы сходились во мнении, что косметический результат был отличным, а переносимость приемлемой у большинства пациентов (Calzavara-Pinton et al. 2013). В одном исследовании косметические результаты были оценены исследователями как отличные в 81,8% случаев (Sotiriou et al. 2010).

Если учитывать только косметический результат, ФДТ обеспечивает положительные косметические результаты по сравнению с обычными методами лечения, как было отмечено исследователями.

Изъязвление, узловые образования, атрофия, кровоточивость, нечеткие границы и ломкость тканей (особенно длительно сохраняющиеся) указывают на злокачественный процесс (Jadotte and Schwartz 2012a; Yazdani Abyaneh et al. 2015). В этих случаях биопсия обязательна, а ФДТ следует избегать до выяснения гистопатологической картины.

Все исследования представляют собой описательные серии без контрольных групп. Также следует учитывать смещение в сторону представления и публикации серий с положительными результатами. Кроме того, использовались различные параметры лечения, а продолжительность наблюдения варьировала в широких пределах. Клинический ответ субъективно оценивался неослепленными исследователями; гистологическое подтверждение излечения было установлено только у половины пациентов (Yazdani Abyaneh et al. 2015).

Кроме того, результаты обычно основаны на визуальных оценках без контролируемых параметров, таких как гистопатология и/или неинвазивные визуализирующие процедуры (Calzavara-Pinton et al. 2013).

Эти факторы привели к широкому диапазону показателей клинического ответа и гистологического излечения. Существует потребность в рандомизированных контролируемых исследованиях с длительным наблюдением для оценки клинического и гистологического ответа актинического хейлита на ФДТ. Также необходимы дополнительные исследования для определения оптимального количества сеансов лечения и методик (Yazdani Abyaneh et al. 2015).

ФДТ: применение и дозы

ФДТ — неинвазивное и точно направленное лечение. Пациентов готовят к ФДТ, сначала осторожно удаляя чешуйки и корки с губ (рис. 1).

Процедура включает топическое нанесение фотосенсибилизирующих средств, чаще всего 20%-й 5-аминолевулиновой кислоты (АЛК) или 16%-го крема метил-5-аминолевулината (МАЛ), на губу (рис. 2).

Область закрывают окклюзионной повязкой (рис. 3 и 4) на заранее установленное время — 3 ч, после чего применяют облучение видимым светом (обычно красным или синим), что приводит к образованию активных форм кислорода, которые в свою очередь вызывают локальное разрушение ткани (Barrado Solís et al. 2015; Choi et al. 2015).

ФДТ с дневным светом (ДС-ФДТ) — новая методика, при которой активация топического фотосенсибилизатора вызывается пребыванием на естественном дневном свету без необходимости предварительной окклюзии. В двух исследованиях с участием 12 пациентов использование ДС-ФДТ показало преимущества, снижая уровень боли (Levi et al. 2013; Fai et al. 2015).

Конкретных данных, точно объясняющих косметический результат губы, обработанной фотодинамической терапией, не существует. По нашему опыту, мы наблюдали общее омоложение губы с более молодым видом (рис. 5 и 6), равномерный цвет, более четкий переход красной каймы, мягкий и более тонкий эпителий и меньшее шелушение.

ФДТ: побочные эффекты и их коррекция

Боль и чувство жжения во время облучения всегда присутствуют в различной степени. Могут возникать отек, эритема, образование пузырей, геморрагические корки, зуд, эрозии, парестезии, шелушение и незначительная сухость. Эти реакции разрешаются через 5–14 дней после лечения, а холодный сухой воздух помогает контролировать боль (Sotiriou et al. 2010; Yazdani Abyaneh et al. 2015). После ФДТ происходит селективное разрушение нездоровой ткани, усиливается местный иммунный ответ, а краткосрочное лечение предлагает преимущества минимальной эритемы, сниженного риска рубцевания и обновления эпителия кожи (Alexiades-Armenakas 2007; Kodama et al. 2007; Sotiriou et al. 2008; Rossi et al. 2008; Castaño et al. 2009).

О стандартной ФДТ при актиническом хейлите сообщалось в ряде публикаций, где показатели клинического и гистологического излечения варьировали от 47% до 100%. Такую широкую вариабельность эффективности отчасти можно объяснить разным дизайном исследований, включая различия биологических конечных точек, источников света и периодов наблюдения (Levi et al. 2013; Kim et al. 2013). Несмотря на наблюдаемые клинические результаты, важно помнить о значительно более высокой гистологической частоте рецидивов (Sotiriou et al. 2010). Недостаточное накопление фотосенсибилизатора из-за его разведения слюной и быстрой регенерации эпителия слизистой оболочки по сравнению с кожей может приводить к снижению эффективности лечения. ФДТ предлагает перспективный вариант лечения, подкрепленный отличным косметическим результатом после терапии, но требует дальнейшего изучения (Kim et al. 2013; Yazdani Abyaneh et al. 2015).

Опыт авторов

Автор всегда выполняет биопсию губы перед любым лечением актинического хейлита. Можно лечить как изолированный очаг, так и всю губу. Когда методом выбора является фотодинамическая терапия, проводится тщательный кюретаж корок и чешуек с губы; слой толщиной 1 мм 20%-го крема метил-5-аминолевулината наносится на всю губу. Ватный валик помещается на границе с десной, а губа закрывается окклюзионной повязкой на 3 ч. После удаления крема очаги облучают красным светом (635 нм) в дозе 37 Дж/см². Проводят два сеанса лечения с интервалом в одну неделю.

Заключение

Актинический хейлит — хроническое предраковое состояние, поражающее губу. Нелеченые очаги могут перерождаться в плоскоклеточный рак, а варианты лечения включают абляционные, хирургические и топические методы. Фотодинамическая терапия является очаговым, а также полевым методом лечения актинического хейлита. Косметический результат и полученные данные позволяют предположить, что фотодинамическая терапия может обеспечивать сопоставимую частоту ответа. Боль и высокая стоимость иногда делают этот метод невозможным для применения. Однако повышение эффективности ФДТ путем оптимизации параметров лечения по-прежнему необходимо.

Основные выводы

1. Как и при актиническом кератозе, точная частота трансформации в плоскоклеточный рак неизвестна; относительный риск, как считается, в 2,5 раза выше.
2. Лечение актинического хейлита должно обеспечивать облегчение симптомов и улучшать косметический вид, но, что более важно, предотвращать развитие ПР.
3. Поскольку губа является косметически значимой областью, такие методы лечения актинического хейлита, как ФДТ, должны учитывать косметические результаты.
4. Преимущество ФДТ заключается в преходящих, легких или умеренных косметических побочных эффектах и минимизации дискомфорта пациента.

Перекрестные ссылки

• Фотодинамическая терапия с дневным светом и ее связь с фотоповрежденной кожей
• Фотодинамическая терапия для фотоповрежденной кожи
• Трансэпидермальная доставка лекарственных средств и фотодинамическая терапия

Список литературы