Трансэпидермальная доставка лекарственных средств абляционными методами (лазеры и радиочастотное воздействие)
Maria Claudia Almeida Issa и Paulo Santos Torreão Кафедра клинической медицины – дерматология, Федеральный университет Флуминенсе, Прайя-ди-Икараи, 139, 702, Нитерой, штат Рио-де-Жанейро, Бразилия Госпиталь государственных служащих штата Рио-де-Жанейро, Рио-де-Жанейро, Бразилия
Аннотация
Кожа практически непроницаема для большинства гидрофильных и заряженных молекул. Молекулярная масса (ММ) в 500 Да общепринята как верхний предел пассивной диффузии липофильных молекул. Для улучшения проникновения многих лекарственных средств в кожу применяются несколько стратегий: микронидлинг, ультразвук, а в последнее время – трансэпидермальная доставка (ТЭД). ТЭД – это методика, основанная на нанесении лекарственного препарата после абляционного воздействия (СО2-лазера, эрбиевых лазеров, абляционного радиочастотного воздействия). На сегодняшний день опубликовано множество работ, посвященных абляционным фракционным лазерам, которые формируют вертикальные каналы, облегчающие доставку наружно нанесенных препаратов в кожу. В данной главе рассматриваются абляционные методы, такие как радиочастотное воздействие, лазеры и микронидлинг. См. также главы «Трансэпидермальная доставка лекарственных средств: обзор, концепция и применение», «Трансэпидермальная доставка лекарственных средств и фотодинамическая терапия» и «Микронидлинг для трансэпидермальной доставки лекарственных средств при растяжках» в настоящем издании.
Ключевые слова АбляцияТрансэпидермальная доставка лекарственных средствЛазерная трансдермальная доставка лекарственных средствРадиочастотное воздействие, шлифовка и абляционные методы
Введение
Фракционная абляция кожи – это особый тип лазерно-кожного взаимодействия по механизму фототермолиза, впервые описанный в 2004 году. Абляционные фракционные лазеры (эрбиевый YAG и СО2) или другие абляционные фракционные методики, например радиочастотное воздействие, аблят кожу фракционно. При этом формируются микроскопические вертикальные каналы, создающие пути доступа для крупных молекул лекарственных средств, нанесенных на поверхность кожи, которые в обычных условиях не могут преодолеть эпидермальный слой. Также усиливается проникновение и мелких молекул. Расположение, диаметр, глубина и другие характеристики этих каналов можно контролировать и корректировать с помощью настроек и типа лазерной или радиочастотной технологии (Mitragotri и соавт., 1995; Manstein и соавт., 2004; Alexiades-Armenakas и соавт., 2008; Haak и соавт., 2011; Lin и соавт., 2014; Carniol и соавт., 2015; Forster и соавт., 2010).
Применение абляционных фракционных лазеров для целей ТЭД, в частности эрбиевого YAG и СО2-лазеров, описано во множестве различных исследований (Haerdersdal и соавт., 2010; Gómez и соавт., 2008; Stumpp и соавт., 2005; Wang и соавт., 2004; Lee и соавт., 2003; Baron и соавт., 2003). Для формирования микроканалов в эпидермисе лазеры вызывают испарение, коагуляцию и другие тепловые эффекты в различных пропорциях в зависимости от длины волны и настроек лазера (Haerdersdal и соавт., 2010). Помимо лазеров, РЧ-аппараты используют не свет, а другой источник электромагнитной энергии, которая затем преобразуется в тепловую. Для вызова абляции при РЧ-воздействии необходимо ионизировать кислород с образованием микроплазмы (искр) на поверхности кожи. Это возможно при наличии тонкого зазора (пространства) между рабочей насадкой РЧ-аппарата и кожей: в результате на поверхности формируются микроискры, создающие микроканалы в эпидермисе.
Для ТЭД можно использовать различные препараты, которые следует подбирать в соответствии с заболеванием, подлежащим лечению, как будет описано далее.
В 2010 году был разработан низкочастотный ультразвук высокого давления, названный импактным УЗ, предназначенный для усиления проникновения веществ при методике ТЭД. Эти ультразвуковые волны действуют, продвигая молекулы по предварительно сформированным каналам. Для его работы необходимо предварительное использование абляционного метода, поэтому комплексная методика часто называется ИТЭД (импактный УЗ + ТЭД) (рис. 1а–в) (см. главу «Микронидлинг для трансэпидермальной доставки лекарственных средств при растяжках»).
Гистопатологические исследования
В тканях, обработанных лазером, при окраске гематоксилином и эозином (ГиЭ) можно наблюдать вертикальные каналы, сформированные колоннами испарения. Это характерно для абляционных фракционных лазеров, создающих сетку микрозон обработки (МЗО) (Skovbølling Haak и соавт., 2011). Каждая МЗО состоит из абляционных каналов (микроскопических зон абляции, МЗА) и каймы обугливания, окруженной коагулированной тканью (микротермальной зоны), которые образуются в результате теплового повреждения от источника света (Taudorf и соавт., 2014).
Оптимальные параметры, необходимые для формирования кожных каналов, существенно различаются в зависимости от типа лазера, модели аппарата и его настроек. Кроме того, имеющиеся данные об оптимальных энергиях и глубине каналов для доставки препаратов в кожу несколько противоречивы. Тем не менее, есть данные, что для гидрофильных и слаболипофильных молекул поглощение препарата зависит от глубины каналов, а для липофильных препаратов эта зависимость не выявлена (Haedersdal и соавт., 2016; Wenande и соавт., 2017).
Haak и соавт. описали влияние плотности лазерной обработки (доли кожи, занятой каналами) и молекулярной массы (ММ) при фракционной СО2-лазерной доставке препаратов. Абляционная фракционная обработка существенно усилила внутрикожную и чрескожную доставку полиэтиленгликолей (ПЭГ) с молекулярной массой от 240 до 4300 Да. Увеличение плотности лазерной обработки с 1% до 20% привело к усилению внутрикожной и чрескожной доставки, однако при плотности выше 1% доставка препарата в расчете на один канал снижалась. По данным масс-спектрометрии, более крупные молекулы в большей степени задерживаются в коже, чем проникают через нее (Haak и соавт., 2012; Haedersdal и соавт., 2014).
Skovbølling и соавт. провели гистопатологическое исследование на модели кожи животных ex vivo с использованием фракционного СО2-лазера (Medart, Хвидовре, Дания) с целью разработать стандартную модель для документирования профилей гистологического повреждения тканей после обработки абляционным фракционным лазером. Было показано, что исследованный лазер формирует конусовидное поражение с основанием в виде круглого поверхностного дефекта эпидермиса и верхушкой, направленной в дерму; предложенная математическая формула позволяет предсказать объем конуса. Также продемонстрировано, что глубина абляции увеличивается линейно с ростом энергии лазера, ширина зоны абляции в дерме незначительно растет с увеличением энергии, а толщина зоны коагуляции выходит на плато при определенном уровне энергии (Skovbølling Haak и соавт., 2011).
Taudorf и соавт. провели исследование на модели кожи животных ex vivo с использованием лазера с длиной волны 2940 нм с целью оценить влияние параметров лазера, наслаивающихся импульсов и эффектов на ткани. Было показано, что при низкой энергии импульса и высокой частоте их повторения для индукции абляции требуется множество наслаивающихся импульсов в одну точку, тогда как высокая энергия импульса при сниженной частоте повторения и меньшем количестве наслаивающихся импульсов обеспечивает абляцию при меньшей суммарной затраченной энергии. Глубина абляции также зависит не только от суммарной энергии, доставляемой при наслоении импульсов, но и от колебаний энергии импульса, частоты его повторения и длительности. Низкая частота повторения импульсов (Гц) и уменьшенное количество наслаивающихся импульсов важны для предотвращения прогрессивного накопления остаточного тепла: они дают возможность обработанной ткани остыть, а шлейфу продуктов абляции – эвакуироваться между импульсами, в противном случае вместо увеличения глубины абляции формируются мелкие широкие кратеры. Также обсуждается, что преимущество Er:YAG-лазера (2940 нм) перед СО2-лазером заключается в возможности формирования зоны чистой абляции практически без зоны коагуляции. Хотя значение зоны коагуляции до конца не установлено, толстая зона коагуляции может создавать существенный барьер для доставки молекул (Taudorf и соавт., 2014). Brauer и соавт. продемонстрировали, что после фракционной обработки между МЗО остаются необработанные участки, что обеспечивает более быстрое заживление (Brauer и соавт., 2014).
Banzhaf и соавт. опубликовали данные, что 100% каналов, сформированных абляционным фракционным СО2-лазером, остаются открытыми в первые 30 минут после вмешательства. В дальнейшем наблюдается постепенное снижение доли открытых каналов, с существенным уменьшением этого показателя начиная с 6 часов после процедуры (Banzhaf и соавт., 2017). Olesen и соавт. показали, что жидкие носители препаратов лучше подходят для целей трансэпидермальной доставки, чем кремы или гели (Olesen и соавт., 2017).
Не существует единых параметров, обеспечивающих идеальную доставку препарата. Тем не менее при проведении данного лечения важно учитывать тип лазера, модель аппарата, настройки лазера и желаемый эффект. СО2-лазеры могут формировать более толстые зоны коагуляции по сравнению с Er:YAG-лазерами. Обработка с высокой энергией, очень короткой длительностью импульса и низкой плотностью может облегчать проникновение препаратов, особенно гидрофильных и слаболипофильных молекул.
Показания
ТЭД при фотодинамической терапии
В литературе уже описано применение абляционных лазеров (эрбиевого YAG или СО2-лазеров) перед нанесением метиламинолевулината (МАЛ) для проведения ФДТ (Haerdersdal и соавт., 2010; Shen и соавт., 2006). В некоторых исследованиях также описано использование методики микронидлинга перед нанесением фотосенсибилизатора (Donelly и соавт., 2008; Mikolajewska и соавт., 2010). См. главу «Трансэпидермальная доставка лекарственных средств и фотодинамическая терапия».
Было проведено недавнее исследование для оценки и сравнения клинических эффектов монотерапии ФДТ (МАЛ-ФДТ с красным светом) и ФДТ в сочетании с ТЭД с использованием фракционного абляционного РЧ-воздействия. Результаты показали, что даже при сокращении времени инкубации фотосенсибилизирующего агента (МАЛ) с 3 до 1 часа наблюдается улучшение состояния при актинических кератозах и текстуры кожи. ТЭД + ФДТ была эффективнее в снижении количества очагов актинического кератоза на предплечьях по сравнению с изолированной ФДТ. Кроме того, улучшение текстуры и пигментации было более выраженным на стороне, обработанной по методике ТЭД + ФДТ (Kassuga и соавт., 2012).
Рубцы
Гипертрофические и келоидные рубцы – это нарушения процесса заживления у предрасположенных лиц в ответ на различные типы повреждений дермы, такие как травма, воспаление, хирургические вмешательства, ожоги и даже укусы насекомых (Wolfram и соавт., 2009). Несмотря на рост знаний в области репарации ран и метаболизма коллагена, их лечение остается сложной задачей для дерматологов и пластических хирургов. Клинически гипертрофические рубцы ограничены исходным местом повреждения, тогда как келоид выходит за его пределы и распространяется на прилежащую кожу. Гипертрофические рубцы появляются через 4 недели после провоцирующего события, активно растут в течение нескольких месяцев, а затем регрессируют. При келоидах продукция коллагена в 20 раз выше, чем при нормальном заживлении (Wolfram и соавт., 2009), и они редко исчезают спонтанно. В фазе активного роста их бывает сложно дифференцировать.
Интралезионные стероиды являются терапией первой линии (Al-Attar и соавт., 2006). Наиболее широко используется триамцинолона ацетонид – синтетический глюкокортикостероид, производное гидрокортизона с выраженным противовоспалительным действием (Chrousos и Margioris, 2003), механизм действия которого заключается в ингибиции пролиферации фибробластов и синтеза коллагена, увеличении продукции коллагеназы и снижении уровня ингибиторов коллагеназы (Al-Attar и соавт., 2006). Препарат вводят каждые 2–6 недель до клинического улучшения поражения или появления местных побочных эффектов, препятствующих дальнейшему применению. Использование интралезионных глюкокортикостероидов болезненно, а распределение препарата не является однородным.
Garg и соавт. (2011) продемонстрировали, что применения одного абляционного СО2-лазера недостаточно для стойкого лечения келоидов: требуется интралезионное введение триамцинолона каждые 3–4 недели в течение 6 месяцев после абляции.
Инъекции стероидов при лечении келоидов являются наиболее популярным методом терапии этой патологии, поскольку технически просты и менее затратны для пациента, не говоря уже о более удовлетворительных результатах по сравнению с другими предложенными методами. С другой стороны, инъекции болезненны, а иногда и вовсе непереносимы, также сложно ввести препарат равномерно, из-за чего формируются локальные участки атрофии.
Issa и соавт. (2012) провели исследование по трансэпидермальному применению триамцинолона с помощью фракционного РЧ-воздействия в сочетании с импактным УЗ при лечении гипертрофических рубцов. Результаты показали улучшение или полное разрешение гипертрофических рубцов с отличным эстетическим результатом. Также эта методика была признана менее болезненной, чем стандартные инъекции (рис. 2а, б). Примечательно, что в другом неопубликованном исследовании с использованием той же методики для лечения келоидов такой же эффективности выявлено не было.
Атрофические стрии
Стрии (растяжки) – распространенное и легко диагностируемое состояние, которое редко вызывает серьезные медицинские проблемы, но часто становится источником стресса для людей, у которых оно наблюдается. Этиология стрий до конца не изучена. Существует множество терапевтических методик, но ни одна из них не признана высокоэффективной, и не существует единого стандарта лечения этой патологии. При высокой распространенности и неудовлетворительных результатах лечения наблюдается тенденция к поиску консенсуса и оптимальных методик терапии. Терапевтических стратегий очень много, и ни одна из них не показала более стабильных результатов, чем другие. Лечение стрий остается актуальной проблемой для дерматологов. Свежие стрии можно лечить наружными препаратами, например третиноином, а лучшие результаты отмечаются после различных хирургических процедур, в частности субцизии. Давние стрии не демонстрируют такого же ответа на терапию. Будущее терапевтических стратегий выглядит обнадеживающим благодаря развитию лазерной терапии. Во многих источниках описано применение лазеров для уменьшения выраженности стрий (Elsaie и соавт., 2009; Bak и соавт., 2009).
Недавнее исследование ТЭД с использованием 0,05% крема третиноина после фракционного абляционного метода (РЧ-воздействия) (Issa, 2013) показало эффективность при лечении атрофических белых стрий. При сравнении лечения растяжек, локализованных на животе, с использованием только абляционного фракционного РЧ или методики ТЭД (РЧ + 0,05% крем третиноина + импактный УЗ) последняя оказалась эффективнее. Авторы заключили, что ТЭД с использованием абляционного РЧ для обеспечения проникновения крема третиноина и импактного УЗ для усиления этого проникновения является новым перспективным методом лечения застарелых белых стрий, в первую очередь на коже молочных желез (рис. 3а, б).
Гнездная алопеция
Гнездная алопеция (ГА) является наиболее частой причиной нерубцовой алопеции. Предполагается, что это аутоиммунное заболевание с генетической предрасположенностью, в развитии которого играют роль экологические и этнические факторы. Обычно оно проявляется овальными или круглыми очагами нерубцового выпадения волос. Стероиды широко применяются для лечения ГА, а интралезионное введение триамцинолона является очень эффективным, но болезненным методом. Issa и соавт. (2012) описали пять клинических случаев ГА, пролеченных по методике ТЭД с использованием абляционной фракционной шлифовки (СО2-лазера или РЧ-воздействия) + триамцинолона + ультразвука с акустическими волнами давления. Раствор триамцинолона наносили на аблярованную область, а сразу после препарата применяли импактный УЗ для продвижения препарата в кожу. Во всех случаях пациенты продемонстрировали отличное улучшение, и только у одного пациента результат не сохранился после 12 месяцев наблюдения. В случаях гнездной алопеции, пролеченных по схеме СО2-лазер + триамцинолон + УЗ, отличные результаты были достигнуты всего за один сеанс (рис. 4а–в). При использовании для лечения ГА схемы абляционное РЧ + триамцинолон + УЗ также были получены хорошие результаты, но потребовалось более одного сеанса. Авторы отметили минимальное клиническое улучшение в очаге, обработанном фракционным абляционным СО2-лазером + триамцинолоном без УЗ, а в очаге, обработанном только фракционным абляционным СО2-лазером без триамцинолона и УЗ, клинического улучшения выявлено не было.
ТЭД при фотостарении и мелазме
Препараты, используемые для лечения фотостарения и мелазмы, включают 0,05% крем третиноина, 5–10% крем или сыворотку с витамином С (Farris, 2005; Hsiao и соавт., 2012) как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими компонентами, например феруловой кислотой (Waibel и Wulkan, 2013), 5% гиалуроновую кислоту для омоложения (рис. 5а, б), а также 4% гидрохинон в сочетании с 10% кремом гликолевой кислоты или без него для лечения мелазмы.
При мелазме СО2-лазер следует использовать на очень низкой энергии, исключительно с целью формирования микроканалов на поверхности кожи; были получены хорошие результаты при использовании 4% крема гидрохинона без развития поствоспалительной гиперпигментации (рис. 6а, б) (исследование проведено автором, на данный момент не опубликовано).
В сравнительном исследовании с разделением лица на половины у пациентов с фотоповрежденной кожей оценивали эффективность формулы с витаминами С, Е и феруловой кислотой (CE Ferulic, L’Oréal-SkinCeuticals) после фракционной лазерной абляции: на обработанной стороне было отмечено сокращение сроков послеоперационного восстановления и усиление неоколлагенеза (Waibel и Wulkan, 2013). Также для этой цели изучали наружное применение витамина С после фракционной лазерной абляции, но требуются дальнейшие исследования (Hsiao и соавт., 2012).
ТЭД при других показаниях
Существуют отдельные исследования по применению факторов роста для заживления ран, а также противогрибковых и антимикробных средств для таргетной терапии инфекций (Brauer и соавт., 2014).
Подмышечный и ладонно-подошвенный гипергидроз является еще одним возможным показанием. Методика была оценена у ряда пациентов в рамках клинического исследования: ботулинический токсин вводили методом ТЭД с одной стороны, а с другой – стандартным инъекционным способом для сравнения. У первых пациентов снижение потоотделения по результатам йодокрахмальной пробы было отмечено при обеих методиках (исследование готовится к публикации).
Протокол применения и рекомендации
Первый этап – очищение кожи с использованием очищающего средства без мыла и раствора хлоргексидина. Фракционный абляционный метод применяют непосредственно перед нанесением наружного лекарственного препарата, который подбирают в зависимости от заболевания, подлежащего лечению. Препарат может выпускаться в форме крема, раствора или сыворотки с теми же концентрациями, что и средства для домашнего наружного применения; не требуется использования высоких концентраций, как в случае растворов для пилингов. При наличии возможности можно использовать импактный УЗ. Это заключительный этап, цель которого – продвинуть препарат в дерму через каналы, предварительно сформированные абляционными методами, по типу эффекта «вбивания».
Послепроцедурные рекомендации включают тщательную гигиену с использованием антисептического мыла, которую начинают через 8 часов после вмешательства. Следует избегать трения в обработанной области и не носить тесную одежду. Рекомендуется использовать заживляющий увлажняющий крем 3–5 раз в день для предотвращения образования корочек. Пациентам рекомендуется не удалять корочки самостоятельно: они должны отторгаться спонтанно. Также на весь период заживления (7–14 дней в зависимости от области обработки) следует избегать пребывания на солнце. Наружную фотозащиту начинают применять на третий день. Может быть также назначена пероральная фотозащита, которая особенно важна при мелазме.
Противовирусная профилактика в стандартной терапевтической дозе рекомендуется при обработке области лица, начиная за 3 дня до процедуры, независимо от анамнеза по простому герпесу.
Профилактика остаточной гиперпигментации может проводиться с использованием депигментирующих средств в течение 3 недель перед первым сеансом; их применение возобновляют сразу после восстановления кожи после каждого сеанса и продолжают в течение всего курса лечения.
Побочные эффекты
При всех показаниях побочные эффекты обычно менее выражены, чем после применения только абляционных фракционных лазеров, поскольку для ТЭД используют более низкую плотность обработки. С другой стороны, побочные эффекты могут быть связаны как с действием лазеров, так и с применяемыми препаратами. Кроме того, возможно развитие системных побочных эффектов. Нежелательные явления включают покраснение, отек, боль, образование корочек и преходящую остаточную гиперпигментацию. Обычно наносимые наружно препараты, даже ретиноевая кислота, не усиливают выраженность дискомфорта, вызванного предварительно примененным лазером или РЧ-воздействием. Также возможно развитие инфекционных осложнений.
Заключение
При использовании фракционных абляционных методов для ТЭД можно добиться более однородного и комфортного введения интралезионных препаратов, а также более эффективного лечения по сравнению с применением только наружных средств или только лазерного воздействия. По данным литературы, ТЭД как с использованием РЧ-воздействия, так и лазеров (СО2 и эрбиевых) позволяет получить хорошие результаты при лечении самых разных патологий. Каждый из методов имеет свои преимущества и недостатки. РЧ-воздействие можно использовать у пациентов с любыми фототипами кожи, поскольку оно не вызывает дисхромию; с другой стороны, СО2-лазер позволяет получить лучшие результаты за меньшее количество сеансов.
ТЭД можно считать эффективной как при лечении многих заболеваний, так и для косметических показаний.
Основные выводы
- ТЭД с использованием абляционных методов формирует микроперфорации в эпидермисе, обеспечивая проникновение наружно нанесенных лекарственных средств в кожу через эти микроканалы.
- Оптимальные параметры для формирования кожных каналов различаются в зависимости от типа лазера и модели аппарата. При этом показано, что наилучшие результаты проникновения препаратов достигаются при высокой энергии, очень короткой длительности импульса и низкой плотности обработки.
- Для ТЭД можно использовать множество веществ – как космецевтических, так и лекарственных препаратов, которые выбирают в зависимости от заболевания, подлежащего лечению.
- ТЭД с абляционными методами может быть показана в том числе при ФДТ, рубцах, стриях, гнездной алопеции, мелазме и фотоомоложении.
- Применение ТЭД позволяет получить лучшие клинические результаты по сравнению с изолированным лазерным воздействием.
Список литературы
Al-Attar A, Mess S, Thomassen JM, Kauffman CL, Davison SP. Keloid pathogenesis and treatment. Plast Reconstr Surg. 2006;117(1):286–300.
Alexiades-Armenakas MR, Dover JS, Arndt KA. The spectrum of laser skin resurfacing: nonablative, fractional, and ablative laser resurfacing. J Am Acad Dermatol. 2008;58(5):719–37.
Bak H, Kim BJ, Lee WJ, et al. Treatment of striae distensae with fractional photothermolysis. Dermatol Surg. 2009;35(8):1215–20.
Banzhaf CA, Thaysen-Petersen D, Bay C, Philipsen PA, Mogensen M, Prow T, Haedersdal M. Fractional laser-assisted drug uptake: impact of time-related topical application to achieve enhanced delivery. Lasers Surg Med. 2017;49(4):348–54.
Baron ED, Harris L, Redpath WS, Shapiro H, Hetzel F, Morley G, Bar-Or D, Stevens SR. Laser-assisted penetration of topical anesthetic in adults. Arch Dermatol. 2003;139(10):1288–90.
Brauer JA, Krakowski AC, Bloom BS, Nguyen TA, Geronemus RG. Convergence of anatomy, technology, and therapeutics: a review of laser-assisted drug delivery. Semin Cutan Med Surg. 2014;33(4):176–81.
Carniol PJ, Hamilton MM, Carniol ET. Current status of fractional laser resurfacing. JAMA Facial Plast Surg. 2015;17(5):360–6.
Chrousos GP, Margioris AN. Adrenocorticosteroid & cortico-adrenal antagonists. In: Katzung BG. Basic and clinical pharmacology. 8th ed. The McGraw-Hill: United States of America; 2003. p. 574–89.
Donelly RF, Morrow DI, McCarron PA, Woolfson AD, Morrissey A, Juzenas P, Juzeniene A, Iani V, McCarthy HO, Moan J. Microneedle-mediated intradermal delivery of 5-aminolevulinic acid: potential for enhanced topical photodynamic therapy. J Control Release. 2008;129(3):154–62.
Elsaie ML, Baumann LS, Elsaie LT. Striae distensae (stretch marks) and different modalities of therapy: an update. Dermatol Surg. 2009;35(4):563–73.
Farris PK. Topical vitamin C: a useful agent for treating photoaging and other dermatologic conditions. Dermatol Surg. 2005;31(7 Pt 2):814–7.
Forster B, Klein A, Szeimies RM, Maisch T. Penetration enhancement of two topical 5-aminolaevulinic acid formulations for photodynamic therapy by erbium:YAG laser ablation of the stratum corneum: continuous versus fractional ablation. Exp Dermatol. 2010;19(9):806–12.
Garg GA, Sao PP, Khopkar US. Effect of carbon dioxide laser ablation followed by intralesional steroids on keloids. J Cutan Aesthet Surg. 2011;4(1):2–6.
Gómez C, Costela A, García-Moreno I, Llanes F, Teijón JM, Blanco D. Laser treatment on skin enhancing and controlling transdermal delivery of 5-fluorouracil. Laser Surg Med. 2008;40(1):6–12.
Haak CS, Illes M, Paasch U, Haedersdal M. Histological evaluation of vertical laser channels from ablative fractional resurfacing: an ex vivo pig skin model. Lasers Med Sci. 2011;26(4):465–71.
Haak CS, Bhayana B, Farinelli WA, Anderson RR, Haedersdal M. The impact of treatment density and molecular weight for fractional laser-assisted drug delivery. J Control Release. 2012;163(3):335–41.
Haedersdal M, Sakamoto FH, Farinelli WA, Doukas AG, Tam J, Anderson RR. Pretreatment with ablative fractional laser changes kinetics and biodistribution of topical 5-aminolevulinic acid (ALA) and methyl aminolevulinate (MAL). Lasers Surg Med. 2014;46(6):462–9.
Haerdersdal M, Sakamoto FH, Farinelli WA, Doukas AG, Tam J, Anderson RR. Fractional CO2 laser-assisted drug delivery. Laser Surg Med. 2010;42(2):113–22.
Haedersdal M, Erlendsson AM, Paasch U, Anderson RR. Translational medicine in the field of ablative fractional laser (AFXL)-assisted drug delivery: a critical review from basics to current clinical status. J Am Acad Dermatol. 2016;74(5):981–1004.
Hsiao CY, Huang CH, Hu S, Ko YS, Sung HC, Chen CC, Huang SY. Fractional carbon dioxide laser treatment to enhance skin permeation of ascorbic acid 2-glucoside with minimal skin disruption. Dermatol Surg. 2012;38(8):1284–93.
Issa MCA, Kassuga LEBP, Chevrand NS, Pires MTF. Topical delivery of triamcinolone via skin pretreated with ablative radiofrequency: a new method in hypertrophic scar treatment. Int J Dermatol. 2012;52:367–70.
Issa MC, de Britto Pereira Kassuga LE, Chevrand NS, do Nascimento Barbosa L, Luiz RR, Pantaleão L, Vilar EG, Rochael MC. Transepidermal retinoic acid delivery using ablative fractional radiofrequency associated with acoustic pressure ultrasound for stretch marks treatment. Lasers Surg Med. 2013;45(2):81–8.
Kassuga LEBP, Issa MCA, Chevrand NS. Aplicação transepidérmica de medicamento associado a terapia fotodinâmica no tratamento de ceratoses actínicas. Surg Cosmet Dermatol. 2012;4(1):89–92.
Lee WR, Shen SC, Kuo-Hiesen W, Hu CH, Fang JY. Lasers and microdermabrasion enhance and control topical delivery of vitamin C. J Invest Dermatol. 2003;121(5):1118–25.
Lin CH, Aljuffali IA, Fang JY. Lasers as an approach for promoting drug delivery via skin. Expert Opin Drug Deliv. 2014;11(4):599–614.
Manstein D, Herron GS, Sink RK, Tanner H, Anderson RR. Fractional photothermolysis: a new concept for cutaneous remodeling using microscopic patterns of thermal injury. Lasers Surg Med. 2004;34:426–38.
Mikolajewska P, Donnelly RF, Garland MJ, Morrow DI, Singh TR, Iani V, Moan J, Juzeniene A. Microneedle pretreatment of human skin improves 5-aminolevulinic acid (ALA)- and 5-aminolevulinic acid methyl ester (MAL)-induced PpIX production for topical photodynamic therapy without increase in pain or erythema. Pharm Res. 2010;27(10):2213–20.
Mitragotri S, Edwards D, Blankschtein D, Langer R. A mechanistic study of ultrasonically-enhanced transdermal drug delivery. J Pharm Sci. 1995;84:697–706.
Olesen UH, Mogensen M, Haedersdal M. Vehicle type affects filling of fractional laser-ablated channels imaged by optical coherence tomography. Lasers Med Sci. 2017;32(3):679–84.
Shen SC, Lee WR, Fang YP, Hu CH, Fang JY. In vitro percutaneous absorption and in vivo protoporphyrin IX accumulation in skin and tumors after topical 5-aminolevulinic acid application with enhancement using an erbium:YAG laser. J Pharm Sci. 2006;95(4):929–38.
Sklar LR, Burnett CT, Waibel JS, Moy RL, Ozog DM. Laser assisted drug delivery: a review of an evolving technology. Lasers Surg Med. 2014;46(4):249–62.
Skovbølling Haak C, Illes M, Paasch U, Haedersdal M. Histological evaluation of vertical laser channels from ablative fractional resurfacing: an ex vivo pig skin model. Lasers Med Sci. 2011;26(4):465–71.
Stumpp OF, Welch AJ, Milner TE, Neev J. Enhancement of transepidermal skin clearing agent delivery using a 980 nm diode laser. Lasers Surg Med. 2005;37(4):278–85.
Taudorf EH, Haak CS, Erlendsson AM, Philipsen PA, Anderson RR, Paasch U, Haedersdal M. Fractional ablative erbium YAG laser: histological characterization of relationships between laser settings and micropore dimensions. Lasers Surg Med. 2014;46(4):281–9.
Waibel J, Wulkan A. Split face comparison of the effects of vitamin CE ferulic formula serum to decrease postoperative recovery and increase neocollagenesis in fractional ablative laser resurfacing for photodamage. Laser Surg Med. 2013;45 Suppl 25:1.
Wang KF, Fang JY, Hu CH, Lee WR. Erbium:YAG laser pretreatment accelerates the response of Bowen’s disease treated by topical 5-fluorouracil. Dermatol Surg. 2004;30(3):441–5.
Wenande E, Olesen UH, Nielsen MM, Janfelt C, Hansen SH, Anderson RR, Haedersdal M. Fractional laser-assisted topical delivery leads to enhanced, accelerated and deeper cutaneous 5-fluorouracil uptake. Expert Opin Drug Deliv. 2017;14(3):307–17.
Wolfram D, Tzankov A, Pülzl P, Piza-Katzer H. Hypertrophic scars and keloids – a review of their pathophysiology, risk factors, and therapeutic management. Dermatol Surg. 2009;35(2):171–81.
