Трансэпидермальная доставка лекарственных препаратов и фотодинамическая терапия
Marianna Tavares Fernandes Pires, Livia Roale Nogueira и Maria Claudia Almeida Issa Федеральный университет Флуминенсе, Niterói, RJ, Бразилия Кафедра клинической медицины – дерматологии, Федеральный университет Флуминенсе, Praia de Icarai 139, Niterói, RJ, 702, Бразилия
Аннотация
Трансэпидермальная доставка лекарственных препаратов (TED) используется с целью повышения проникновения препаратов в кожу, а ее сочетание с фотодинамической терапией (ФДТ) описано при немеланомном раке кожи, порокератозе и фотоомоложении. О применении TED с ФДТ сообщалось с использованием фракционных абляционных методов (абляционного лазера и абляционной радиочастотной терапии), а также неабляционных лазеров и микроигл. TED с ФДТ считается эффективным методом при актиническом кератозе (поле канцеризации) и при фотоомоложении.
Ключевые слова Фотодинамическая терапияФотостарениеОмоложениеКожное введение лекарственных препаратовДоставка лекарственных препаратовТрансэпидермальная доставка лекарственных препаратовАктинический кератозПоле канцеризации
Введение
Местная фотодинамическая терапия (ФДТ) одобрена для лечения немеланомного рака кожи, актинического кератоза (АК), базальноклеточной карциномы (БКК) и болезни Боуэна (ББ). Однако обычная ФДТ может оказаться неэффективной при лечении толстых очагов НМРК из-за ограниченного проникновения фотосенсибилизатора, что вызывает низкую локальную биодоступность.
Роговой слой является существенным барьером для чрескожной абсорбции лекарственных препаратов и частиц. В последние годы изучалось сочетание нескольких методик, таких как абляционные методы (фракционные абляционные лазеры и фракционная абляционная радиочастотная терапия), неабляционные лазеры и микронидлинг с ФДТ, с целью усилить проникновение фотосенсибилизатора в кожу. Эта новая концепция лечения называется трансэпидермальной доставкой лекарственных препаратов (TED). Изучались TED и ФДТ с метиламинолевулинатом (MAL), показавшие эффективность при лечении АК и поля канцеризации у иммунокомпетентных и иммуносупрессированных пациентов.
Также сообщается о преимуществах омоложения кожи во время лечения поля канцеризации, таких как улучшение текстуры кожи, пигментации, морщин и дряблости после TED и обычной ФДТ даже при сокращенном времени инкубации фотосенсибилизатора. Некоторые новые протоколы с использованием TED и дневной ФДТ были оценены с хорошими результатами.
Фотодинамическая терапия
История
Oscar Raab, немецкий студент-медик, описал первую фотодинамическую реакцию в 1900 году. Он сообщил, что ни акридиновый оранжевый, краситель, ни свет по отдельности не были токсичны для парамеций; однако при их сочетании они могли вызывать гибель клеток менее чем за 2 ч. Он обнаружил это при использовании акридинового оранжевого для парамеций во время случайной грозы (Raab 1900). Позднее von Tappeiner и Jesionek использовали эозин и свет вместе для лечения рака кожи, волчанки обыкновенной и широких кондилом. В то время они предположили, что эозин, как и акридин, после включения в клетку будет вызывать цитотоксическую реакцию при воздействии подходящего источника света в присутствии кислорода (von Tappeiner and Jesionek 1903). В 1990-х годах Kennedy и соавт. описали использование аминолевулиновой кислоты (ALA), предшественника протопорфирина IX (PpIX), для местного применения во избежание системной фотосенсибилизации (Kennedy et al. 1990).
С 1999 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило фотодинамическую терапию (ФДТ) с местной ALA в дерматологии для лечения актинического кератоза (АК). В Европе метиламинолевулинат (MAL), этерифицированная форма ALA с липофильными свойствами, был одобрен для лечения АК и базальноклеточной карциномы (БКК) с 2001 года (Sandberg et al. 2008a). В 2004 году MAL был одобрен для лечения АК в США. В 2006 году MAL был одобрен в Бразилии для лечения АК, а также поверхностной и узловой БКК. В настоящее время MAL одобрен во многих странах Европы, Азии и Америки для лечения АК, БКК и болезни Боуэна. В 2009 году MAL также был одобрен в Бразилии для лечения болезни Боуэна.
Концепция
ФДТ определяется как фотохимическая реакция, используемая для селективного разрушения ткани-мишени. Фотодинамическое действие требует трех компонентов: света, кислорода и фотосенсибилизирующего агента. При сочетании эти компоненты становятся токсичными для клетки-мишени. Это двухэтапная терапевтическая методика, в которой свет активирует локально фотосенсибилизированную ткань в зависимом от кислорода процессе, который инициирует окислительный стресс, воспаление и гибель клеток.
Фотосенсибилизаторы
Существуют два основных пролекарства, используемых для местной ФДТ: ALA и MAL. Оба являются предшественниками эндогенного фотосенсибилизатора PpIX (Kalka et al. 2000). После местного применения фотосенсибилизаторы преимущественно абсорбируются аномальными клетками и превращаются через цикл гема в PpIX. Аномальные опухолевые клетки имеют низкую активность феррохелатазы и более низкие концентрации ионов трехвалентного железа, что ограничивает последний этап цикла гема и способствует накоплению PpIX (Ericson et al. 2008).
Фотосенсибилизирующие агенты на основе порфирина селективно концентрируются в раковой ткани человека и активируются светом в присутствии кислорода, инициируя цитотоксические химические реакции. На основе сравнения интенсивностей флуоресценции у одного и того же человека в нормальной и опухолевой тканях одинаковой пигментации сообщалось о соотношении флуоресценции PpIX до 15:1 между немеланомным раком кожи и нормальной кожей при сенсибилизации ALA (Svanberg et al. 1994).
Источник света
Свет должен поглощаться PpIX, пик возбуждения которого находится в сине-фиолетовой части спектра (полоса Соре) с максимумом на длине волны 410 нм. Эта часть спектра имеет очень слабое проникновение в ткани (1 мм). По этой причине обычно используется красный свет (630–635 нм), который также поглощается PpIX и проникает глубже (до 6 мм).
ФДТ основана на химической реакции, в которой PpIX фотоактивируется различными источниками света, включая некогерентный непрерывный красный или синий свет, интенсивный импульсный свет (IPL), а также импульсный лазер на красителях (PDL) (Friedmann et al. 2014). Светоизлучающий диод (LED) является основным источником света для местной ФДТ (Moseley et al. 2006) и отличается более простым обслуживанием и более низкими затратами по сравнению с лазерами (Brancaleon and Moseley 2012).
Недавние исследования показали, что естественный дневной свет можно успешно использовать для местной ФДТ. Дневная ФДТ (DLPDT) является новой методикой лечения актинических кератозов (АК) и поля канцеризации. DLPDT считается столь же эффективной, как и обычная ФДТ, с преимуществом практически полной безболезненности (Rubel et al. 2014) (см. главу «Дневная фотодинамическая терапия и ее связь с фотоповрежденной кожей» – автор Beni Grinblat).
Показания
Местная ФДТ одобрена для лечения немеланомного рака кожи, актинического кератоза (АК), базальноклеточной карциномы (БКК) и болезни Боуэна (ББ). Что касается плоскоклеточной карциномы, то, хотя иногда отмечались первоначально обнадеживающие результаты, она связана с неприемлемыми показателями рецидивов, и ФДТ не рекомендуется (Ericson et al. 2008).
Существует множество рандомизированных, контролируемых и открытых исследований, в которых изучалась роль местной ФДТ при АК, ББ и БКК, а также доступны британские и европейские рекомендации по применению ФДТ (Morton et al. 2013a, b). ФДТ является очень важным и эффективным методом лечения поля канцеризации, и многие авторы сообщали не только об излечении АК, но и об омоложении кожи с улучшением текстуры, морщин и пигментации в обработанной области. По этой причине ФДТ также изучалась и показана для омоложения кожи (см. главу «Фотодинамическая терапия для фотоповрежденной кожи» – Issa e Ferola).
Актинический кератоз
АК являются распространенными эпидермальными очагами, связанными с хроническим воздействием ультрафиолетового (УФ) излучения, которые могут прогрессировать в плоскоклеточную карциному (ПКК), с самой высокой заболеваемостью у пожилых и светлокожих людей (Traianou et al. 2012). АК является вторым по распространенности диагнозом, устанавливаемым дерматологами в США; прямые затраты на терапию оцениваются более чем в 1 млрд долларов США в год, а косвенные затраты приближаются к 300 млн долларов США (Neidecker et al. 2009).
Раннее выявление и лечение АК необходимы, поскольку очень трудно или даже невозможно предсказать, какие очаги могут стать инвазивными и развиться в метастатическую ПКК. Тот факт, что 65–97% плоскоклеточных карцином развиваются из АК или участков поля канцеризации, подчеркивает необходимость эффективного лечения этих очагов (Rosen and Lebwohl 2013).
Цель фотодинамической терапии заключается не только в лечении клинических или видимых АК, но и в лечении субклинических очагов. ФДТ также может снижать экспрессию ранних маркеров кожного неоплаза Ki-67 и p53, как было продемонстрировано в нескольких исследованиях после ФДТ метиламинолевулинатом (MAL-ФДТ) с использованием некогерентного красного света (Bagazgoitia et al. 2011). В сравнительных исследованиях ФДТ и криотерапии для лечения АК клинические результаты были равными или даже лучшими, с превосходным косметическим исходом в случаях, описанных в группах ФДТ (Tarstedt et al. 2005). Некоторые авторы сообщали о лучших результатах и косметическом исходе при MAL-ФДТ по сравнению с трихлоруксусной кислотой (TCA 50%) для лечения АК (Di Nuzzo et al. 2015).
Болезнь Боуэна
Болезнь Боуэна (ББ) является карциномой in situ, клинически представленной эритематозно-сквамозной бляшкой с четко отграниченными неровными краями. Иногда это может быть бородавочная, гипо- или гиперпигментированная и, в конечном итоге, изъязвленная очаг. Ее течение медленное и прогрессирующее, как правило бессимптомное. Однако могут возникать локальная боль, раздражение, зуд и кровотечение (Moraes 2002).
Методы лечения включают хирургию, лучевую терапию, 5-FU, кюретаж, криотерапию и ФДТ. Чтобы выбрать наилучший вариант, дерматологи должны учитывать возраст и ослабленность пациента, сопутствующие заболевания и локализацию очага. ФДТ хорошо рекомендуется для лечения очагов, расположенных в трудных для заживления областях, таких как нижние конечности (Cox et al. 2007).
В сравнительных исследованиях ALA-ФДТ показала себя более эффективной и вызывающей меньше побочных эффектов, чем криотерапия или 5-FU, при лечении ББ (Morton et al. 1996). Крупное рандомизированное контролируемое исследование, сравнивавшее местную MAL-ФДТ с криотерапией или 5-FU, показало, что устойчивый ответ через 12 месяцев после лечения составил 80% для ФДТ, 67% для криотерапии и 69% для 5-FU с превосходным косметическим исходом в группе ФДТ (Morton et al. 2006).
Реципиенты трансплантатов органов
Относительный риск ПКК у реципиентов трансплантатов органов (ОТR) оценивается как в 65–250 раз более высокий по сравнению с остальной популяцией; он увеличивается со временем после трансплантации и зависит от типа трансплантируемого органа (Hartevelt et al. 1990).
Местная ФДТ потенциально может использоваться для лечения реципиентов трансплантатов органов, у которых значительно повышен риск развития диспластических изменений кожи и немеланомного рака кожи. Первоначальные показатели излечения АК и ББ местной ФДТ у иммуносупрессированных пациентов были сопоставимы с таковыми у иммунокомпетентных лиц, однако при более длительном наблюдении сообщались более высокие показатели рецидивов (Dragieva et al. 2004). Протокол ФДТ для иммуносупрессированных пациентов такой же, как для иммунокомпетентных пациентов, но количество сеансов в одном курсе лечения и интервал между курсами могут варьировать для достижения лучших результатов.
Базальноклеточная карцинома
Базальноклеточная карцинома (БКК) является наиболее распространенным раком кожи. Она происходит из некератинизирующих клеток, которые возникают в базальном слое эпидермиса. В США рака кожи регистрируется больше, чем всех остальных видов рака вместе взятых, и, по оценкам, у одного из пяти американцев в течение жизни разовьется рак кожи (более 95% будут немеланомными раками кожи) (Rigel et al. 1996).
БКК не следует рассматривать как первый вариант лечения при некоторых состояниях из-за высокого риска осложнений (Morton et al. 1998; Kaviani et al. 2005; Lien and Sondak 2011). Эти состояния включают возраст пациента (24 года или моложе), иммунодефицит, генетически предрасположенных пациентов (например, синдром Горлина), рецидивную или не полностью пролеченную БКК, очаги на носу и губах (включая носолицевые борозды и носогубные складки) или вокруг глаз (периорбитальная область) или ушей, плоский очаг, твердую утолщенную кожу (внешний вид морфеаподобной БКК), плохо определяемые границы, некоторые гистологические подтипы (морфеаподобный, микроузловой, инфильтративный и базосквамозный), а также очаги диаметром более 2 см ниже ключицы или более 1 см выше ключицы (таблица 1). Кроме того, ФДТ не рекомендуется при очень сильно пигментированных БКК, поскольку пигмент может затруднять поглощение света опухолевыми клетками. Аналогично, морфеаподобные и инфильтративные БКК являются агрессивными опухолями и не накапливают селективно PpIX после применения ALA или MAL. Они плохо отвечают на местную ФДТ, и ее следует избегать (Lien and Sondak 2011).
| Клинический фактор риска | Низкий риск | Высокий риск |
|---|---|---|
| Локализация и размер | Область низкого риска < 20 ммa Область среднего риска < 10 ммb Область высокого риска < 6 ммc |
Область низкого риска ≥ 20 ммa Область среднего риска ≥ 10 ммb Область высокого риска ≥ 6 ммc |
| Первичный и рецидивный очаг | Первичный очаг | Рецидивный очаг |
| Подтип опухоли | Узловая, поверхностная | Агрессивный тип роста |
|
a Область низкого риска: туловище и конечности, за исключением передней поверхности голени, кистей, стоп, ногтей и лодыжек. b Область среднего риска: щеки, лоб, шея, линия нижней челюсти, волосистая часть головы и передняя поверхность голени. c Область высокого риска: центральная часть лица, веки, брови, периорбитальная область, нос, губы, подбородок, нижняя челюсть, предушная и заушная кожа, висок, ухо, гениталии, стопы, ногтевой комплекс, лодыжки, соски и ареолы. | ||
ФДТ является малоинвазивной процедурой, которая достигает приемлемых краткосрочных показателей излечения БКК. Местная MAL-ФДТ считается эффективной для лечения поверхностной БКК и тонкой узловой БКК благодаря более глубокому проникновению в ткани по сравнению с ALA. Однако узловые БКК с гистологической толщиной более 2 мм вряд ли будут хорошо отвечать на местную ФДТ (Morton et al. 1998).
Рандомизированное многоцентровое открытое исследование не меньшей эффективности сравнивало MAL-ФДТ со стандартной хирургической эксцизией при поверхностной БКК (диаметр 8–20 мм). Сходные высокие показатели эффективности наблюдались через 12 месяцев в обеих группах лечения: рецидив 9,3% при ФДТ и отсутствие рецидивов в группе хирургии. Однако при ФДТ был отмечен превосходный косметический исход (Szeimies et al. 2008). ФДТ имеет сопоставимую эффективность и превосходный косметический исход по сравнению с криотерапией как при поверхностной, так и при тонкой узловой БКК (Wang et al. 2001).
Фотоповрежденная кожа
Старение является сложным и многофакторным процессом, который происходит у всех людей под влиянием средовых, гормональных и генетических факторов. Фотостарение, или внешнее старение, обусловлено воздействием множества различных факторов окружающей среды, главным образом ультрафиолетового (УФ) света. Клинические признаки, связанные с фотостарением, включают дряблость, морщины, диспигментацию, желтоватый оттенок, вид дубленой кожи, телеангиэктазии и злокачественные опухоли кожи на подверженных солнцу участках, таких как лицо, шея и тыльная сторона кистей (Chung et al. 2003).
Основным компонентом дермального внеклеточного матрикса (ECM) является коллаген, особенно коллагены I и III типов, которые обеспечивают прочность и упругость кожи. Однако в фотоповрежденной коже снижается продукция проколлагена, предшественника коллагена. Трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) является основным регулятором синтеза ECM в коже человека. Он стимулирует пролиферацию фибробластов в дерме для усиления синтеза коллагена. Нарушение пути TGF-β/Smad, вызванное УФ-облучением, может играть роль в патологии. УФ-радиация также ответственна за индукцию экспрессии матриксных металлопротеиназ (MMP), главным образом MMP-1, способствуя деградации коллагена (Chung et al. 2003).
Сообщается о многих значимых гистологических изменениях в фотоповрежденной коже после лечения ФДТ, фотодинамического омоложения. Изменения эпидермиса включают уменьшение толщины эпидермиса (рогового слоя) и атипичных кератиноцитов. Экспрессия p53, раннего маркера эпидермального канцерогенеза, не экспрессируемого в нормальной коже, также снижается после ФДТ. Изменения дермы включают уменьшение эластотического материала, увеличение проколлагена и коллагенов I и III типов, а также снижение экспрессии металлопротеиназ, разрушающих коллаген и эластин (MMP-1, MMP-3 и MMP-12). Все эти гистологические изменения в эпидермисе и дерме могут объяснять клинические эффекты, наблюдаемые после лечения ФДТ (Sjerobabski Masnec and Situm 2014; Hai-yan Zhang et al. 2014; Orringer et al. 2008; Park et al. 2009).
Недостатки местной ФДТ в значительной степени связаны с незначительными и ожидаемыми нежелательными явлениями после процедуры. Боль и эритема возникают во время и после процедуры. Легкое образование корок и отек также возникают в различной степени. Высокая концентрация ALA и длительное время инкубации фотосенсибилизатора часто приводят к повышению выраженности побочных эффектов, таких как сильная боль, эритема и отек (Hai-yan Zhang et al. 2014).
Процедура и наблюдение при обычной ФДТ (MAL-LED)
Область, подлежащую лечению, подготавливают поверхностным кюретажем. Было обнаружено, что местная анестезия лидокаином, прилокаином или тетракаином обеспечивает недостаточное обезболивание и может также влиять на эффективность ФДТ из-за изменения pH (Borelli et al. 2007). MAL следует наносить на кожу в области лечения слоем толщиной 1 мм сверху и с выходом на 5 мм вокруг АК, БКК или болезни Боуэна. Область следует закрыть пластиковой пленкой и ламинированной бумагой на 3 ч перед облучением красным светом в дозе 37 J/cm2. При АК рекомендуется один сеанс, а при БКК и болезни Боуэна — два сеанса с интервалом в 1 неделю. Оценку рекомендуется проводить через 3 месяца, и при наличии клинических и гистологических оснований проводят повторный курс лечения. Пациентов, пролеченных по поводу болезни Боуэна или БКК, наблюдают до 5 лет.
Трансэпидермальная доставка лекарственных препаратов
Кожа является самым крупным органом человеческого тела, занимающим площадь 2 m2 и 15% массы тела взрослого человека и получающим примерно 1/3 крови, циркулирующей в организме. Роговой слой является существенным барьером для чрескожной абсорбции лекарственных препаратов и частиц. Изучались несколько методик, таких как абляционные методы (фракционные абляционные лазеры и фракционная абляционная радиочастотная терапия), неабляционные лазеры и микронидлинг, чтобы снизить этот барьер и усилить проникновение препаратов через кожу (Zhang et al. 2015; Sklar et al. 2014).
Абляционные и неабляционные методы
Фракционный абляционный лазер создает микроканалы в эпидермисе, повышая проникновение местных препаратов в кожу (Sklar et al. 2014). Существуют два основных типа абляционных фракционных лазеров, которые используются для содействия доставке лекарственных препаратов: эрбий/иттрий-алюминиевый гранатовый (Er:YAG) лазер и углекислотный (CO2) лазер. Эти фракционные лазеры создают микроскопические вертикальные каналы абляции, окруженные коагулированной тканью. Нормальная здоровая ткань сохраняется между каналами (Sklar et al. 2014; Manstein et al. 2004). Эти каналы формируются в коже непосредственно перед нанесением выбранного для лечения препарата. Глубина и диаметр этих каналов варьируют в зависимости от типа лазера и параметров лазера, которые напрямую связаны со взаимодействием лазера с тканью.
За последние годы для TED использовалось множество различных веществ. Сообщалось о местной анестезии (лидокаине) после обработки лазером Er:YAG с целью уменьшения боли от укола иглой (Baron et al. 2003). Этот метод использовался для лечения актинического кератоза с применением 5-FU (Lee et al. 2002), имихимода (Lee et al. 2011) и ФДТ (Kassuga et al. 2011). Lee и соавт. (2011) сообщили об усилении чрескожной доставки 5-FU после предварительной обработки лазерами Er:YAG и CO2 при актиническом кератозе (АК). Kassuga и Issa (Kassuga et al. 2011) описали лучшие результаты при сочетании MAL с абляционной RF для лечения АК.
Использование раствора триамцинолона, наносимого местно сразу после фракционных абляционных методов, показало очень хорошие результаты при гипертрофических рубцах и гнездной алопеции (Issa et al. 2013a, 2015). Issa и соавт. (2013b) сообщили, что местная доставка крема с ретиноевой кислотой 0,05% после фракционной абляционной RF была эффективной и безопасной для лечения растяжек. Другие вещества, такие как витамин C и диклофенак, также были оценены (Hsiao et al. 2012; Bachhav et al. 2011). Issa и соавт. исследуют использование ботулинического токсина при ладонном гипергидрозе после обработки CO2 лазером (пока не опубликовано).
Неабляционные фракционные лазеры вызывают контролируемый нагрев дермы без существенного структурного повреждения эпидермиса. Они были описаны как вариант для TED с иным механизмом действия. Он включает потерю когезии между клетками в эпидермисе, что облегчает проникновение препаратов (Lim et al. 2014a). Некоторые авторы описали предварительную обработку фракционным эрбиевым стеклянным лазером 1550 нм для лечения АК и заключили, что время инкубации можно сократить благодаря более высокому поглощению ALA (Lim et al. 2014b).
Микронидлинг
Микронидлинг является недавним методом терапии в дерматологии. Это иглы микрометрового масштаба, которые вызывают минимальную травму кожи, способствуя высвобождению факторов роста и стимулируя образование нового коллагена и эластина в сосочковом слое дермы (Aust et al. 2008). Они нарушают кожный барьер минимально инвазивным и безболезненным способом с минимальным кровотечением или без него и поэтому могут считаться новой методикой для TED (Gill and Prausnitz 2007; Wermeling et al. 2008; Mikolajewska et al. 2010). Во время лечения TED иглы перфорируют роговой слой и создают микроканалы (отверстия). Было показано, что прокатывание дермароллера (192 иглы, длина 200 µm и диаметр 70 µm) по участку 15 раз приводит к образованию примерно 250 отверстий/cm2. Микроиглы обычно сгруппированы в насадки для улучшения поверхностного контакта с кожей. Благодаря микроскопическим выступам на насадках микроигл соединения могут доставляться точно в эпидермис или сразу за его пределы. Доставка с использованием микроигл практически безболезненна по сравнению с полыми иглами.
Для лечения ФДТ микроиглы создают микроперфорации в роговом слое, изменяя межклеточные липиды, увеличивая диффузию фотосенсибилизатора и тем самым увеличивая продукцию PpIX. Сообщается, что микроиглы в сочетании с ФДТ улучшают качество кожи, способствуя омоложению кожи (Torezan et al. 2013; Clementoni et al. 2010). Torezan и соавт. использовали микроиглы длиной 1,5 мм для создания виртуальных отверстий и облегчения проникновения MAL. Крем MAL применялся до микронидлинга, чтобы механически способствовать его проникновению. Было продемонстрировано, что ФДТ с помощью микроигл приводила к более выраженному улучшению фотостарения. Процедура была безопасным и эффективным методом и имела лучший косметический результат по сравнению с обычной MAL-ФДТ. Авторы сообщили о лучшем улучшении качества кожи (пигментации и мелких морщин), но уменьшение количества очагов было сходным с изолированной ФДТ (Torezan et al. 2013). Clementoni и соавт. (2010) сообщили о сочетании микронидлинга с ФДТ (красный свет) и интенсивным импульсным светом для фотодинамического омоложения.
Трансэпидермальная доставка лекарственных препаратов и фотодинамическая терапия
Обычная ФДТ может оказаться неэффективной при лечении толстых очагов НМРК. Это происходит из-за ограниченного проникновения фотосенсибилизатора, которое вызывает низкую локальную биодоступность, приводящую к недостаточному ответу на ФДТ в глубоких слоях ткани. По этой причине в некоторых новых исследованиях оценивалась эффективность сочетания TED и ФДТ с целью улучшить проникновение фотосенсибилизатора в кожу (Haak et al. 2012; Sandberg et al. 2008b).
Процедура при TED в сочетании с местной обычной ФДТ
При сочетании абляционных методов и ФДТ протокол является следующим: очаг подготавливают поверхностным кюретажем, а абляционный лазер или абляционную RF применяют в области лечения с низкой плотностью. MAL наносят сразу после лазера или RF и закрывают пластиковой пленкой и ламинированной бумагой. Время инкубации можно сократить до 1–2 ч (Issa et al. 2013a). Облучение красным светом в дозе 37 J/cm2 выполняют, как и при стандартном протоколе обычной ФДТ (рис. 1).
Обзор литературы и опыт авторов
Были опубликованы некоторые исследования о ФДТ в сочетании с абляционным методом для лечения немеланомного рака кожи, экстрамаммарной болезни Педжета и порокератоза с хорошими результатами (Haak et al. 2012; Fukui et al. 2009). MAL-ФДТ с поддержкой AFXL изучалась в клинической практике, показывая пользу иммунокомпетентным пациентам и иммуносупрессированным пациентам с АК и полем канцеризации (Paasch and Haedersdal 2011; Haedersdal et al. 2011; Togsverd-Bo et al. 2012).
Kassuga, Issa и соавт. (Kassuga et al. 2011) сообщили, что время инкубации можно сократить до 1 ч при сочетании абляционной RF перед местной ФДТ для лечения АК, сохраняя показатель излечения АК и обеспечивая лучшее омоложение кожи (рис. 2). Авторы также имеют положительный опыт применения CO2 лазера перед ФДТ для лечения поля канцеризации при АК (рис. 3 и 4).
Были описаны три группы AFXL для TED x ФДТ: CO2 лазер (10 600 нм), Er:YAG (эрбий/иттрий-алюминиевый гранат, 2940 нм) лазер и Er:YSGG (иттрий-скандий-галлиевый гранат, 2790 нм) лазер. Эти лазеры создают вертикальные каналы, которые облегчают проникновение местно применяемого MAL в поверхностные и глубокие слои кожи и усиливают ответ ФДТ (Haak et al. 2012; Paasch and Haedersdal 2011; Haedersdal et al. 2011).
Сообщается, что после того, как роговой слой нарушен фракционным абляционным лазером, дальнейшее углубление лазерных каналов не дает дополнительной пользы для доставки местного фотосенсибилизатора. По этой причине некоторые авторы сообщали о хороших результатах с эрбиевым лазером, который не способен создавать глубокие каналы так, как это делает CO2 лазер (Haak et al. 2012). Преимущество более глубоких каналов, создаваемых CO2 лазером, по сравнению с эрбиевыми лазерами все еще обсуждается.
Предварительная обработка фракционным лазерным шлифованием может стать новой альтернативной методикой для повышения эффективности ФДТ при актиническом хейлите за счет увеличения биодоступности MAL в коже и усиления ответа ФДТ (Choi et al. 2015).
Совсем недавно дневная фотодинамическая терапия (DLPDT) была одобрена для лечения АК и поля канцеризации с сопоставимой эффективностью и меньшим числом побочных эффектов, с минимальной болью или ее отсутствием по сравнению с обычной ФДТ (Morton et al. 2015). Клиническое улучшение текстуры и пигментации также можно наблюдать после лечения DLPDT, и по этой причине она может быть показана для омоложения кожи. DLPDT противопоказана при опухолях кожи.
Протокол изолированной DLPDT уже установлен, и поверхностный кюретаж выполняется аналогично обычной ФДТ. Однако за 15 минут до нанесения MAL на кожу следует нанести химический солнцезащитный крем (без покрытия). Пациент должен находиться в помещении не более 30 минут перед воздействием дневного света в течение 2 ч. DLPDT с TED является очень новой методикой лечения, и сообщается очень мало данных. DLPDT в сочетании с TED, по-видимому, имеет лучшие результаты при фотоомоложении по сравнению с изолированной DLPDT.
По мнению авторов, и микронидлинг, и лазер безопасно использовать в сочетании с DLPDT, но кажется, что CO2 лазер перед DLPDT дает лучшие результаты по сравнению с микронидлингом в сочетании с DLPDT для лечения поля канцеризации (рис. 5).
Основные выводы
- ФДТ позволяет простое и эффективное лечение множественных очагов одновременно, избегая многочисленных операций и неэстетичных рубцов.
- При лечении НМРК обычной ФДТ предполагается, что более низкие результаты лечения могут возникать при толстых очагах из-за ограниченного проникновения фотосенсибилизатора.
- Многие исследования оценивали эффективность сочетания TED с ФДТ с целью улучшить доставку фотосенсибилизаторов через кожу.
- MAL-ФДТ с поддержкой AFXL изучалась в клинической практике, показывая пользу иммунокомпетентным пациентам и иммуносупрессированным реципиентам трансплантатов органов с АК и полем канцеризации.
- TED также является новым вариантом усиления доставки ALA или MAL через кожу при использовании ФДТ для омоложения кожи. Для этой цели описаны TED и ФДТ с использованием техники микронидлинга и фракционного абляционного лазера.
- Авторы имеют положительный опыт применения абляционной RF и CO2 лазера перед обычной ФДТ с использованием MAL и красного света.
- Сочетание DLPDT с лазером и микронидлингом является перспективной новой методикой омоложения кожи.
Список литературы
Aust MC, Fernandes D, Kolokythas P, Kaplan HM, Vogt PM. Percutaneous collagen induction therapy: an alternative treatment for scars, wrinkles and skin laxity. Plast Reconstr Surg. 2008;121(2):1421–9.
Bachhav YG, Summer S, Heinrich A, Bragagna T, Bohler C, Kalia YN. Using laser microporation to improve transdermal delivery of diclofenac: increasing bioavailability and the range of therapeutic applications. Eur J Pharm Biopharm. 2011;78(3):408–14.
Bagazgoitia L, Cuevas Santos J, Juarranz A, Jaén P. Photodynamic therapy reduces the histological features of actinic damage and the expression of early oncogenic markers. Br J Dermatol. 2011;165:144–51.
Baron ED, Harris L, Redpath WS, Shapiro H, Hetzel F, Morley G, Bar-Or D, Stevens SR. Laser-assisted penetration of topical anesthesia in adults. Arch Dermatol. 2003;139(10):1288–90.
Borelli C, Herzinger T, Merk K, et al. Effect of subcutaneous infiltration anesthesia on pain in photodynamic therapy: a controlled open pilot trial. Dermatol Surg. 2007;33:314–8.
Brancaleon L, Moseley H. Laser and non-laser light sources for photodynamic therapy. Lasers Med Sci. 2012;17:173–86.
Choi SH, Kim KH, Song K-H. Efficacy of ablative fractional laser-assisted photodynamic therapy for the treatment of actinic cheilitis: 12-month follow-up results of a prospective, randomized, comparative trial. Br J Dermatol. 2015;173:184–91.
Chung JH, Hanft VN, Kang S. Aging and photoaging. J Am Acad Dermatol. 2003;49:690–7.
Clementoni MT, B-Roscher M, Munavalli GS. Photodynamic photorejuvenation of the face with a combination of microneedling, red light, and broadband pulsed light. Lasers Surg Med. 2010;42:150–9.
Cox NH, Eedy DJ, Morton CA. Guidelines for management of Bowen’s disease: 2006 update. Br J Dermatol. 2007;156:11–21.
Di Nuzzo S, Cortelazzi C, Boccaletti V, et al. Comparative study of trichloroacetic acid vs. photodynamic therapy with topical 5-aminolevulinic acid for actinic keratosis of the scalp. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2015;31(5):233–8.
Dragieva G, Prinz BM, Hafner J, et al. A randomized controlled clinical trial of topical photodynamic therapy with methyl aminolaevulinate in the treatment of actinic keratoses in transplant recipients. Br J Dermatol. 2004;151:196–200.
Ericson MB, Wennberg A-M, Larkö O. Review of photodynamic therapy in actinic keratosis and basal cell carcinoma. Ther Clin Risk Manag. 2008;4(1):1–9.
Friedmann DP, Goldman MP, Fabi SG, Guiha I. The effect of multiple sequential light sources to activate aminolevulinic acid in the treatment of actinic keratoses: a retrospective study. J Clin Aesthetic Dermatol. 2014;7(9):20–5.
Fukui T, Watanabe D, Tamada Y, et al. Photodynamic therapy following carbon dioxide laser enhances efficacy in the treatment of extramammary Paget’s disease. Acta Derm Venereol. 2009;89:150–4.
Gill HS, Prausnitz MR. Coated microneedles for transdermal delivery. J Control Release. 2007;117:227–37.
Haak CS, Farinelli WA, Tam J, et al. Fractional laser-assisted delivery of methyl aminolevulinate: impact of laser channel depth and incubation time. Lasers Surg Med. 2012;44:787–95.
Haedersdal M, Katsnelson J, Sakamoto FH, Farinelli WA, et al. Enhanced uptake and photoactivation of topical methyl aminolevulinate after fractional CO2. Lasers Surg Med. 2011;43(8):804–13.
Hai-yan Zhang, Jie Ji, Yi-mei Tan, Ling-lin Zhang, et al. Evaluation of 5-aminolevulinic acid-mediated photorejuvenation of neck skin. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2014;11(4):498–509.
Hartevelt MM, Bavinck JN, Kootte AM, et al. Incidence of skin cancer after renal transplantation in The Netherlands. Transplantation. 1990;49:506–9.
Hsiao CY, Huang CH, Hu S, Ko YS, Sung HC, Chen CC, Huang SY. Fractional carbon dioxide laser treatment to enhance skin permeation of ascorbic acid 2-glucoside with minimal skin disruption. Dermatol Surg. 2012;38(8):1284–93.
Issa MC, Kassuga LE, Chevrand NS, Pires MT, et al. Topical delivery of triamcinolone via skin pretreated with ablative radiofrequency: a new method in hypertrophic scar treatment. Int J Dermatol. 2013a;52:367–70.
Issa MCA, Kassuga LEBP, Chevrand NS, et al. Transepidermal retinoic acid delivery using ablative fractional RF associated with acoustic pressure ultrasound for stretch marks. Lasers Surg Med. 2013b;45:81–8.
Issa MCA, Pires M, Silveira P, et al. Transepidermal drug delivery: a new option for areata alopecia? J Cosmet Laser Ther. 2015;17:37–40.
Kalka K, Merk H, Mukhtar H. Photodynamic therapy in dermatology. J Am Dermatol. 2000;42(3):389–413.
Kassuga LEBP, Issa MCA, Chevrand NS. Transepidermal application of medication combined with photodynamic therapy in the treatment of actinic keratosis. Surg Cosmet Dermatol. 2011;3(4):89–92.
Kaviani A, Ataie-Fashtami L, Fateh M, et al. Photodynamic therapy of head and neck basal cell carcinoma according to different clinicopathologic features. Lasers Surg Med. 2005;36:377–82.
Kennedy JC, Pottier RH, Pross DC. Photodynamic therapy with endogenous protoporphyrins IX: basic principles and present clinical experience. J Photochem Photobiol B. 1990;6:143–8.
Lee WR, Shen SC, Wang KH, Hu CH, Fang JY. The effect of laser treatment on skin to enhance and control transdermal delivery of 5-fluorouracil. J Pharm Sci. 2002;91(7):1613–26.
Lee WR, Shen SC, Al-Suwayeh SA, Yang HH, Yuan CY, Fang JY. Laser-assisted topical drug delivery by using a low-fluence fractional laser: imiquimod and macromolecules. J Control Release. 2011;153(3):240–8.
Lien MH, Sondak VK. Nonsurgical treatment options for basal cell carcinoma. J Skin Cancer. 2011;5:1–6.
Lim HK, Jeong KH, Kim NI, Shin MK. Nonablative fractional laser as a tool to facilitate skin penetration of 5-aminolaevulinic acid with minimal skin disruption: a preliminary study. Br J Dermatol. 2014a;170:1336–40.
Lim HK, Jeong KH, Kim NI, Shin MK, Ko D-Y, Jeon S-Y, Kim K-H, Song K-H. Fractional erbium:YAG laser-assisted photodynamic therapy for facial actinic keratoses: a randomized, comparative, prospective study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014b;28:1529–39.
Manstein D, Herron GS, Sink RK, Tanner H, Anderson RR. Fractional photothermolysis: a new concept for cutaneous remodeling using microscopic patterns of thermal injury. Lasers Surg Med. 2004;34(5):426–38.
Mikolajewska P, Donnelly R, Garland M, Morrow DIJ, Thakur RS, Juzeniene A. Microneedle pre-treatment of human skin improves 5-aminolevulinic acid (ALA)- and 5-aminolevulinic acid methyl ester (MAL)-induced PpIX production for topical photodynamic therapy without increase in pain or erythema. Pharm Res. 2010;27(10):2213–20.
Moraes AM. Doença de Bowen na região perianal tratada com criocirurgia com nitrogênio líquido. An Bras Dermatol. 2002;77(5):571. [online].
Morton CA, Whitehurst C, Moseley H, et al. Comparison of photodynamic therapy with cryotherapy in the treatment of Bowen’s disease. Br J Dermatol. 1996;135:766–71.
Morton C, MacKie RM, Whitehurst C, et al. Photodynamic therapy for basal cell carcinoma: effect of tumor thickness and duration of photosensitizer application on response. Arch Dermatol. 1998;134:248–9.
Morton C, Horn M, Leman J, et al. Comparison of topical methyl aminolevulinate photodynamic therapy with cryotherapy or fluorouracil for treatment of squamous cell carcinoma in situ: results of a multicenter randomized trial. Arch Dermatol. 2006;142:729–35.
Morton CA, Szeimies R-M, Sidoroff A, et al. European guidelines for topical photodynamic therapy part 1: treatment delivery and current indications – actinic keratoses, Bowen’s disease, basal cell carcinoma. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013a;27:536–44.
Morton CA, Szeimies R-M, Sidoroff A, et al. European guidelines for topical photodynamic therapy part 2: emerging indications – field cancerization, photorejuvenation and inflammatory/infective dermatoses. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013b;27:672–9.
Morton CA, Wulf HC, Szeimies RM, Gilaberte Y, Basset-Seguin N, Sotiriou E, Piaserico S, Hunger RE, Baharlou S, Sidoroff A, Braathen LR. Practical approach to the use of daylight photodynamic therapy with topical methyl aminolevulinate for actinic keratosis: a European consensus. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29(9):1718–23.
Moseley H, Allen JW, Ibbotson SH, et al. Ambulatory photodynamic therapy: a new concept in delivering photodynamic therapy. Br J Dermatol. 2006;154:747–50.
Neidecker MV, Davis-Ajami ML, Balkrishnan R, et al. Pharmacoeconomic considerations in treating actinic keratosis. Pharmacoeconomics. 2009;27(6):451–64.
Orringer JS, Hammerberg C, Hamilton T, Johnson TM, Kang S, Sachs DL, Hamilton T, Fisher GJ. Molecular effects of photodynamic therapy for photoaging. Arch Dermatol. 2008;144:1296–302.
Paasch U, Haedersdal M. Laser systems for ablative fractional resurfacing. Expert Rev Med Devices. 2011;8(1):67–83.
Park MY, Sohn S, Lee ES, Chan KY. Photorejuvenation induced by 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy in patients with actinic keratosis: a histologic analysis. J Am Acad Dermatol. 2009;62(1):85–95.
Raab O. Über die Wirkung fluoreszierenden Stoffe auf Infusorien. Z Biol. 1900;39:524–46.
Rigel DS, Friedman RJ, Kopf AW. Lifetime risk for development of skin cancer in the U.S. population: current estimate is now 1 in 5. J Am Acad Dermatol. 1996;35(6):1012–3.
Rosen T, Lebwohl MG. Prevalence and awareness of actinic keratosis: barriers and opportunities. J Am Acad Dermatol. 2013;68:S2–9.
Rubel DM, Spelman L, Murrell DF, et al. Daylight photodynamic therapy with methyl aminolevulinate cream as a convenient, similarly effective, nearly painless alternative to conventional photodynamic therapy in actinic keratosis treatment: a randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2014;71:1164–71.
Sandberg C, Halldin CB, Ericson MB, et al. Bioavailability of aminolaevulinic acid and methylaminolaevulinate in basal cell carcinomas: a perfusion study using microdialysis in vivo. B J Dermatol. 2008a;159:1170–6.
Sandberg C, Halldin CB, Erickson MB, et al. Bioavailability of aminolevulinic acid and methylaminolevulinate in basal cell carcinomas: a perfusion study using microdialysis in vivo. Br J Dermatol. 2008b;159(5):1170–6.
Sjerobabski Masnec I, Situm M. Photorejuvenation – topical photodynamic therapy as therapeutic opportunity for skin rejuvenation. Coll Antropol. 2014;38(4):1245–8.
Sklar LR, Burnett CT, Waibel JS, Moy RL, Ozog DM. Laser assisted drug delivery: a review of an evolving technology. Lasers Surg Med. 2014;46:249–62.
Svanberg K, Andersson T, Killander D, et al. Photodynamic therapy of non-melanoma malignant tumours of the skin using topical aminolevulinic acid sensitization and laser irradiation. Br J Dermatol. 1994;130:743–51.
Szeimies RM, Ibbotson SH, Murrell DF, et al. A clinical study comparing methyl aminolevulinate photodynamic therapy and surgery in small superficial basal cell carcinoma with a 12-month follow-up. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008;22:1302–11.
Tarstedt M, Rosdahl I, Berne B, et al. A randomized multicenter study to compare two treatment regimens of topical methyl aminolevulinate (Metvix)-PDT in actinic keratosis of the face and scalp. Acta Derm Venereol. 2005;85:424–8.
Togsverd-Bo K, Haak CS, Thaysen-Petersen D, et al. Intensified photodynamic therapy of actinic keratoses with fractional CO2 laser: a randomized clinical trial. Br J Dermatol. 2012;166:1262–9.
Torezan L, Chaves Y, Niwa A, et al. A pilot split-face study comparing conventional methyl aminolevulinate-photodynamic therapy (PDT) with microneedling-assisted PDT on actinically damaged skin. Dermatol Surg. 2013;39:1197–201.
Traianou A, Ulrich M, Apalla Z, et al. Risk factors for actinic keratosis in eight European centres: a case–control study. Br J Dermatol. 2012;167:36–42.
von Tappeiner H, Jesionek H. Therapeutische versuche mit fluoreszierenden stoffen. Munch Med Wochenschr. 1903;47:2042–4.
Wang I, Bendsoe N, Klinteberg CAF, et al. Photodynamic therapy vs. cryotherapy of basal cell carcinoma: results of a phase III clinical trial. Br J Dermatol. 2001;144:832–40.
Wermeling DP, Banks SL, Hudson DA, Gill HS, Gupta J, Prausnitz MR, Stinchcomb AL. Microneedles permit transdermal delivery of a skin-impermeant medication to humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(6):2058–63.
Zhang H, Zhai Y, Yang X, Zhai G. Breaking the skin barrier: achievements and future directions. Curr Pharm Des. 2015;21(20):2713–24.
