Транэпидермальная доставка лекарственных средств: обзор, концепция и применение
Андрес Маур Эрлендссон, Эмили Венанде и Мерете Хедерсдаль Кафедра дерматологии, больница Биспебьерг, Копенгагенский университет, Копенгаген, Дания
Аннотация
Лазер-ассоциированная доставка лекарственных средств (LADD) в настоящее время внедряется в дерматологическую практику как новый метод усиления кожного поглощения местных терапевтических средств. По сравнению с обычным местным применением клинические данные свидетельствуют о пользе при опухолевых поражениях, фотоповрежденной коже, рубцах, онихомикозе и процедурах с местной анестезией. Особенно убедительные данные имеются для фотодинамической терапии (ФДТ), где установлено улучшенное и более продолжительное наступление ремиссии при использовании лазер-ассоциированного метиламинолевулината (МАЛ) для лечения актинического кератоза по сравнению с обычной ФДТ. Тем не менее сохраняются опасения по поводу безопасности, связанные с повышенным риском местных и системных побочных эффектов, особенно при выполнении LADD на больших участках кожи. При ответственном развитии LADD перспективна как новый способ доставки, способный улучшить лечение многочисленных дерматологических заболеваний.
Ключевые слова Абляционный фракционный лазерНеабляционный фракционный лазерКожныйДоставка лекарственных средствЛазерЛазер-ассоциированная доставка лекарственных средствМестное применениеТранэпидермальныйТранэпидермальная доставка лекарственных средств
Введение
Кожный барьер
Местная лекарственная терапия является основным принципом дерматологии. Терапевтическая эффективность местных препаратов связана как с их собственной активностью, так и со способностью проникать в различные слои кожи. Основной лимитирующей скорость стадией проникновения лекарственного средства является прохождение через роговой слой (РС). Этот наружный слой эпидермиса, состоящий из плотно упакованных роговых чешуек, погруженных в гидрофобную неполярную внеклеточную липидную матрицу, организованную по архитектуре «кирпича и строительного раствора», служит эффективным барьером для доставки препаратов в кожу (Elias and Menon 1991). Транспорт через РС преимущественно осуществляется путем пассивной диффузии в соответствии с законом Фика. Таким образом, местно применяемые препараты проходят вдоль градиентов концентрации и проникают в кожу по межклеточным и фолликулярным диффузионным путям, прежде чем достичь таргетных клеток в определенных отделах кожи. В целом местные терапевтические средства демонстрируют низкую общую абсорбцию и кожную биодоступность: в кожу всасывается лишь 1–5% препарата (Surber and Davis 2002).
Преодоление кожного барьера
Неповрежденный РС проницаем для малых липофильных незаряженных молекул массой примерно до 500 дальтон (Да). Напротив, гидрофильные, заряженные и липофильные соединения с молекулярной массой более 500 Да плохо проникают через кожный барьер (Morrow et al. 2007; Govil 1988). Соответственно, многие местные препараты ограничены в способности достигать таргетных клеток в более глубоких слоях кожи. Поэтому проявляется значительный интерес к разработке новых методов доставки лекарственных средств.
Существующие стратегии доставки включают химическую биомодуляцию, а также физические методы на основе энергии для нарушения кожного барьера (Benson 2005). Химическая биомодуляция местных препаратов повышает проницаемость кожи и диффузию лекарственного средства за счет оптимизации состава препарата и основы, достигаемой с помощью усилителей проникновения, пересыщенных систем, пролекарств, липосом, наночастиц и других систем-носителей (Benson 2005; Pathan and Setty 2009; Brown et al. 2006). Однако ограничения общей доставки сохраняются, поскольку кожный барьер принципиально не изменяется. Поэтому химическая биомодуляция традиционно использовалась для доставки малых соединений и по сравнению с физическими методами усиления демонстрирует лишь ограниченный успех в повышении кожного проникновения макромолекул (Paudel et al. 2010).
Физические методы усиления
Физические методы усиления предполагают использование внешней энергии для нарушения кожного барьера, способствуя поглощению местно применяемых препаратов. Было разработано несколько подходов, включающих использование электропорации, ионофореза, лазеров, микродермабразии, микроигл, давления, радиочастотного воздействия и сонофореза (таблица 1). Этот арсенал методов продемонстрировал улучшенную кожную и чрескожную доставку различных терапевтических средств — от малых местных и системных препаратов (например, аминолевулиновой кислоты (АЛК) (Fang et al. 2004; Mikolajewska et al. 2010; Krishnan et al. 2013) и метотрексата (МТХ) (Lee et al. 2008; Alvarez-Figueroa and Blanco-Méndez 2001)) до более крупных макромолекул массой более 20 000 Да [например, гормона роста человека (Fukushima et al. 2011; Ameri et al. 2014) и эритропоэтина (Mitragotri et al. 1995)]. Однако литература в значительной степени основана на экспериментах in vitro, и большинство методов еще не получили существенного клинического распространения из-за различных практических препятствий. Тем не менее многие стратегии, включая микроигольчатую терапию, радиочастотное воздействие и фракционные лазеры, перспективны и все чаще применяются в дерматологической клинике. В следующей главе мы сосредоточимся на фракционной лазер-ассоциированной доставке лекарственных средств.
| Тип | Метод | Внешняя движущая сила | Предполагаемый МД | Примеры доставляемых соединений |
|---|---|---|---|---|
| Электропорация | Высоковольтные (≥100 В) электрические импульсы | — | Образование временных трансмембранных пор и нарушение клеточных мембран | АЛК (177 Да) (Fang et al. 2004); Метотрексат (455 Да) (Lee et al. 2008); Блеомицин (1500 Да) (Gothelf et al. 2003); Вакцины (Sardesai and Weiner 2011) |
| Ионофорез | Слабый электрический ток (макс. 0.5 мА см−2) | — | Активный поток ионов под действием приложенного электрического поля | АЛК (177 Да) (Fang et al. 2004); Лидокаин (234 Да) (Marro et al. 2001); Метотрексат (455 Да) (Alvarez-Figueroa and Blanco-Méndez 2001); Ботулинический токсин (150 кДа) (Pacini et al. 2007) |
| Лазерные методы | (1) Абляция ткани; (2) Фотомеханические волны; (3) Фракционная абляция ткани | — | (1) Термальное удаление рогового слоя и кожи; (2) Преобразование световой энергии в механическую; (3) Фракционное абляционное и неабляционное обновление кожи | 5-Фторурацил (130 Да) (Lee et al. 2002; Wenande et al. 2016); АЛК/МАЛ (177–182 Да) (Fang et al. 2004; Doukas and Kollias 2004); Лидокаин (234 Да) (Baron et al. 2014); Метотрексат (455 Да) (Lee et al. 2008) |
| Микродермабразия | Механическая абразия | Отшелушивающие кристаллы или наждачная бумага, механически удаляющие роговой слой | — | 5-Фторурацил (130 Да) (Lee et al. 2006); Аскорбиновая кислота (176 Да) (Lee et al. 2003); АЛК (177 Да) (Fang et al. 2004); Инсулин (5.8 кДа) (Andrews et al. 2011) |
| Микроиглы | Механическое введение массива игл | — | Физическое нарушение кожного барьера с вертикальными микроканалами в коже | Аскорбиновая кислота (176 Да) (You et al. 2010); АЛК/МАЛ (177–182 Да) (Mikolajewska et al. 2010); Третиноин (300 Да) (Kim et al. 2013); гормон роста человека (22.1 кДа) (Fukushima et al. 2011) |
| Давление | Механическая сила давления | Внешнее давление | — | Кофеин (194 Да) (Treffel et al. 1993); Полиэтиленгликоль (400 Да) |
| Радиочастотное воздействие | Высокочастотный переменный ток (~100 кГц) | — | Ионные вибрации внутри клеток, вызывающие локальный нагрев и абляцию | АЛК (177 Да) (Park et al. 2016b); гормон роста человека (22.1 кДа) (Levin et al. 2005) |
| Сонофорез | Ультразвук. Чаще всего используются низкочастотные волны в диапазоне 20–100 кГц. Может также использоваться высокочастотный сонофорез (>3 МГц) | — | Основным механизмом считается временная кавитация в межклеточных липидах. Также тепловые эффекты, индукция конвективного транспорта и механические эффекты из-за вариаций давления | АЛК (177 Да) (Krishnan et al. 2013); Диклофенак (296 Да) (Rosim et al. 2005); Гидрокортизон (363 Да) (Griffin et al. 1967); ЭПО (48.0 кДа) (Mitragotri et al. 1995) |
АЛК — аминолевулиновая кислота, ЭПО — эритропоэтин, гормон роста человека — человеческий гормон роста, МАЛ — метиламинолевулинат.
Фракционная лазер-ассоциированная доставка лекарственных средств
История
Лазер-ассоциированная доставка лекарственных средств (LADD) впервые была описана в 1988 г.; первоначально она применялась с полностью абляционными лазерами, которые полностью удаляли роговой слой (Jacques et al. 1987). Концепция фракционного фототермолиза была разработана в 2004 г.; в ней используются сфокусированные лазерные пучки для создания массивов микроскопических повреждений в коже с сохранением промежуточных участков кожи (Manstein et al. 2004). Первые устройства работали на неабляционных длинах волн, вызывая локальную коагуляцию ткани при сохранении слоя РС (Laubach et al. 2006). В 2007 г. были представлены абляционные фракционные лазеры (АФЛ). Создавая в коже небольшие каналы абляции, АФЛ обеспечили, по-видимому, простой и полезный способ доставки лекарственных средств в кожу и сквозь нее (Hantash et al. 2007a; Haedersdal et al. 2010).
Фракционные лазерные системы
Фракционные лазерные системы включают как неабляционные (НФЛ), так и абляционные устройства. Наиболее широко используются эрбиевые иттрий-алюминиевые гранатовые (Er:YAG: АФЛ; λ = 2940 нм), углекислотные (CO2; АФЛ; λ = 10,600 нм) и эрбиевые стеклянные (НФЛ; λ = 1530–1560 нм) лазеры, все они работают в спектре поглощения воды (>1000 нм). Зависящие от длины волны различия в поглощении воды приводят к существенно различным ответам ткани у разных устройств. Работая в ближней инфракрасной области, где поглощение воды умеренное, НФЛ вызывают локальную денатурацию ткани с отложением тепла. Излучая в средней инфракрасной области, где поглощение воды усилено, АФЛ, напротив, генерируют большее отложение энергии и локальное испарение ткани. Гистологический ответ на лечение НФЛ и АФЛ показан на рис. 1.
АФЛ
АФЛ является перспективным методом доставки лекарственных средств, поскольку обеспечивает предсказуемые контролируемые ответы ткани и позволяет быстро, стерильно и одновременно лечить большие участки кожи (Hantash et al. 2007b; Taudorf et al. 2014). При АФЛ-ассоциированной доставке существуют два основных параметра, которые можно настроить для конкретного лазера: плотность и глубина лазерных каналов. Плотность представляет собой аблированную площадь поверхности кожи, которая регулируется размером пятна и количеством создаваемых каналов на единицу площади кожи. Глубина канала показывает, насколько глубоко лазерные каналы проникают в кожу, и в основном контролируется энергией импульса. Калибруя плотность и глубину лазера, можно (1) увеличить совокупное количество препарата в коже для повышения клинической эффективности и (2) регулировать скорость доставки, что можно использовать для сокращения времени инкубации. В зависимости от применяемой энергии импульса и длины волны остаточное термическое повреждение может варьироваться; CO2-лазеры вызывают более обширные зоны коагуляции, чем Er:YAG-лазеры, из-за более низкого поглощения воды на длине волны 10 600 нм (800 cm−1) (Marini and Krunic 2015) по сравнению с 2940 нм (12,800 cm−1) (Walsh & Deutsch 1989). Хотя значение остаточного термического повреждения в настоящее время неизвестно, кровотечения реже возникают после лечения CO2-лазерами — фактор, который может оказаться преимуществом для АФЛ-ассоциированной доставки.
АФЛ: теоретические концепции
Основную концепцию АФЛ-ассоциированной кожной доставки лекарственных средств можно проиллюстрировать законом диффузии Фика, который описывает пассивную диффузию через среду (поток) как
Проще всего описать влияние АФЛ на доставку, предположив стационарные условия с постоянной концентрацией препарата в основе и пренебрежимо малой концентрацией препарата у нижней границы дермального слоя. Тогда поток постоянен и может быть описан как
В этих предположениях доставка конкретного препарата зависит от четырех условий: (1) градиент концентрации (ΔC), (2) коэффициент распределения между основой и кожей (K), (3) коэффициент диффузии в коже (D) и (4) длина диффузии (L) (Franz 1983). При удалении фрагментов РС диффузия препарата облегчается за счет создания прямого доступа к клеткам эпидермиса и дермы. Над лазерными каналами распределение (K) происходит между основой и водной жизнеспособной кожей, что обеспечивает улучшенную доставку гидрофильных соединений. Покинув основу, препарат поступает непосредственно в клеточную кожу, где коэффициент диффузии (D) выше, чем в РС, что приводит к широкому и быстрому распределению как малых, так и крупных молекул вокруг канала. Для терапевтических мишеней, расположенных в глубокой дерме, глубину лазерных каналов можно увеличить для минимизации диффузионного расстояния (L), теоретически способствуя доставке в более глубокие слои кожи.
АФЛ: доставка лекарственных средств
АФЛ успешно усилили доставку подавляющего большинства исследованных на сегодня препаратов, включая как липофильные, так и гидрофильные молекулы с молекулярной массой от 177 до 13 300 Да. В доклинических исследованиях изученные соединения включают АЛК, МАЛ (Haedersdal et al. 2010, 2011, 2014; Haak et al. 2012a, 2016; Forster et al. 2010; Huth et al. 2016), имихимод (Lee et al. 2011a), ингенола мебутат (Erlendsson et al. 2015), диклофенак (Bachhav et al. 2011), метотрексат (Taudorf et al. 2015, 2016), 5-фторурацил (Wenande et al. 2016), преднизолон (Yu et al. 2010), транексамовую кислоту (Hsiao et al. 2015), третиноин (Chen et al. 2013), тетрациклин (Chen et al. 2013), аскорбиновую кислоту (Hsiao et al. 2012), лидокаин (Bachhav et al. 2010a; Oni and Brown 2012), миноксидил (Lee et al. 2014a), дифенципрон (Lee et al. 2014a), малую интерферирующую РНК (siRNA) (Lee et al. 2014b) и полимерные микрочастицы, содержащие триамцинолона ацетонид (Singhal et al. 2016).
Доставку препарата можно регулировать плотностью лазера, и накопление лекарственного средства в коже увеличивается с ростом плотности до точки насыщения, после чего усиление прекращается. Конкретная взаимосвязь между плотностью лазера и депонированием в коже лучше всего установлена для МАЛ: плотность лазера до 5% покрытия приводит к увеличению поглощения, тогда как использование более высоких плотностей не дает дополнительного усиления (Haak et al. 2016).
МАЛ распределяется горизонтально на расстоянии до 1.5 мм от одиночных лазерных отверстий, что объясняет, почему низких плотностей лазера может быть достаточно (Haedersdal et al. 2010). Аналогичные результаты подтверждены для других малых препаратов, таких как ингенола мебутат (431 Да) (Erlendsson et al. 2015), диклофенак (296 Да) (Bachhav et al. 2011) и третиноин (300 Да) (Chen et al. 2012). В настоящее время плотность выше 5% представляется неоправданной для использования при АФЛ-ассоциированной доставке, хотя требуется больше информации о влиянии этого параметра на характер кожной диффузии и биораспределение (Haak et al. 2012b; Bachhav et al. 2010b).
Глубину лазерных каналов теоретически можно было бы регулировать для таргетной доставки в определенный заранее заданный слой кожи. Однако исследования не пришли к единому мнению о связи глубины каналов с депонированием препарата. В то время как зависимое от глубины поглощение описано для гидрофильных соединений, например метотрексата (logP −1.85), и слаболипофильных соединений, например преднизона (logP 1.46) и диклофенака (logP 1.90), более гидрофобные препараты, такие как лидокаин (logP 2.44), ингенола мебутат (logP 2.51) и имихимод (logP 2.7), такой связи не демонстрируют. Сообщается, что вскоре после лазерного лечения каналы занимают интерстициальная жидкость и фибриновые пробки, что может препятствовать заполнению препаратами и основами более глубоких частей каналов. Таким образом, использование глубины каналов может зависеть от способности конкретного препарата распределяться и диффундировать в среде, заполняющей каналы, и различные методы активного заполнения каналов в настоящее время исследуются (Erlendsson et al. 2016; Waibel et al. 2016; Alexiades 2015). В то же время конкретная взаимосвязь между глубиной лазерных каналов и накоплением препарата для отдельных лекарственных средств еще предстоит выяснить.
Клинические применения АФЛ-доставки лекарственных средств
Показано, что АФЛ-ассоциированная доставка усиливает эффективность местного лечения различных дерматологических состояний, включая актинические кератозы (АК), немеланомный рак кожи (НМРК), актинический хейлит, местную анестезию, морщины, рубцы, заживление ран, гемангиомы, витилиго и кожные инфекции, такие как онихомикоз, бородавки и лейшманиоз (Vachiramon et al. 2016; Haedersdal et al. 2016; Park et al. 2016a; Gupta and Studholme 2016; Basnett et al. 2015; Ma et al. n.d.; Waibel et al. 2015). Основные результаты по наиболее распространенным из этих показаний суммированы ниже.
Опухолевые поражения
Основная масса доказательств по диспластическим поражениям сосредоточена на ФДТ с метиламинолевулинатом (МАЛ) при АК и демонстрирует более высокую эффективность АФЛ по сравнению с изолированной ФДТ. Так, рандомизированные контролируемые клинические исследования сообщают о частоте очищения АК 87–92% при АФЛ-ассоциированной ФДТ против 61–67% при изолированной ФДТ через 3 месяца после лечения (Choi et al. 2015a; Ko et al. 2014a; Togsverd-Bo et al. 2012).
Долгосрочное преимущество АФЛ-ассоциированной ФДТ по сравнению с обычной ФДТ также подтверждается при актиническом хейлите (85% против 29%) (Choi et al. 2015b) и болезни Боуэна (79% против 45%) (Ko et al. 2014b). Продолжительная ремиссия после АФЛ-ассоциированной ФДТ также описана с частотой рецидивов 8–10% через 12 месяцев наблюдения по сравнению с 22–27% при обычной ФДТ (Haedersdal et al. 2016). Помимо повышения эффективности, АФЛ может сокращать время инкубации при ФДТ, а частота очищения АК после АФЛ-ассоциированной ФДТ с 2-часовой (77%) (Choi et al. 2015a) и 1.5-часовой (71.4%) (Song et al. 2015) инкубацией сходна с обычной 3-часовой ФДТ (64.7–66%). Хотя побочные эффекты возникают чаще после АФЛ-ассоциированной ФДТ по сравнению с изолированной ФДТ, лечение выглядит безопасным, а побочные эффекты — переносимыми (Choi et al. 2015a, b; Ko et al. 2014a, b; Togsverd-Bo et al. 2012, 2015; Haak et al. 2015). Для лиц, принимающих иммуносупрессанты, или с участками тяжелого актинического повреждения АФЛ-ассоциированная ФДТ может дополнительно обеспечить более мощную терапию, требующую меньшего числа курсов, чем обычная ФДТ (Togsverd-Bo et al. 2015; Helsing et al. 2013).
В отличие от лечения АК, недостаточно доказательств, подтверждающих благоприятный эффект АФЛ-ассоциированной ФДТ при узловой базально-клеточной карциноме (БКК), хотя АФЛ-ассоциированный местный 5% 5-фторурацил (5-ФУ) при болезни Боуэна и поверхностной БКК показал первоначальные перспективы (Hsu et al. 2016). Тем не менее и АФЛ-ассоциированный 5-ФУ, и ФДТ требуют дальнейшего улучшения, чтобы можно было рекомендовать их при НМРК (Haak et al. 2015; Lippert et al. 2013). На рис. 2 и 3 представлено практическое пошаговое иллюстрирование АФЛ-ассоциированной ФДТ с использованием МАЛ (рис. 2) и 5-ФУ (рис. 3) для лечения множественных АК.
Анестезия
В нескольких клинических исследованиях показано, что АФЛ перед нанесением местных анестетиков обеспечивает значимое, по субъективным оценкам, снижение боли по сравнению с ложной лазерной предобработкой (Meesters et al. 2016; Tian et al. 2016). Как указание на важность состава лекарственной формы, большее преимущество АФЛ также отмечено при использовании жидкого раствора артикаина гидрохлорида + эпинефрина (AHES) по сравнению с кремом, содержащим лидокаин + прилокаин (Meesters et al. 2016).
Эстетическая медицина
Помимо предоставления новой стратегии введения, фракционная лазер-ассоциированная доставка открывает возможность улучшения результатов лечения эстетическими и антивозрастными средствами (Alexiades 2015; Mahmoud et al. 2015; Shin et al. 2012a). Примечательно, что АФЛ-ассоциированная местная доставка ботулинического токсина А обеспечила более высокую клиническую эффективность при морщинах по сравнению с АФЛ-доставкой физиологического раствора (Mahmoud et al. 2015). О лучших результатах после АФЛ-доставки космецевтиков также сообщается при лечении фотостарения, дисхромии и рубцов постакне (Alexiades 2015). Однако АФЛ-доставка эстетических средств остается новой, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы раскрыть как ее полный потенциал, так и безопасность по этому показанию.
Рубцы
Первоначальные данные о местной АФЛ-ассоциированной доставке лекарственных средств при лечении рубцов выглядят перспективно (Ali and Al-Niaimi 2016). Сообщается, что АФЛ-ассоциированный бетаметазон обеспечивает в среднем 50% клинического улучшения при устойчивых к лечению келоидах (Cavalié et al. 2015), а улучшение внешнего вида, включающее улучшение текстуры рубца, уменьшение гипертрофии и дисхромию, отмечено при гипертрофических рубцах после АФЛ-доставки триамцинолона ацетонида (среднее улучшение 2.73 по шкале 0–3) (Waibel et al. 2013). При атрофических рубцах комбинированное лечение АФЛ + полимолочная кислота (ПМК) обеспечило, по сообщениям, среднее клиническое улучшение 2.18 (шкала 0–3) (Rkein et al. 2014), а улучшение после АФЛ + аутологичной обогащенной тромбоцитами плазмы сопоставимо с внутрикожной инъекцией (Gawdat et al. 2014). Хотя множество типов рубцов могут получить преимущество от АФЛ-ассоциированного лечения, тем не менее в будущем необходимы рандомизированные контролируемые клинические исследования, прежде чем можно будет дать рекомендации.
Онихомикоз
Указывая на повышение эффективности LADD, АФЛ-ассоциированное местное лечение аморолфином ногтевых пластин, инфицированных Trichophyton (T) rubrum, T. mentagrophytes и Epidermophyton floccosum, продемонстрировало 50% клинического и микологического излечения через 12 недель после трех сеансов лечения (Lim et al. 2014a). Недавно фракционная CO2-лазер-ассоциированная доставка тербинафина привела к 92% отрицательных результатов посева через 3 месяца и 80% через 6 месяцев после трех сеансов лечения (Bhatta et al. 2016). Как и при лечении рубцов, в будущем необходимы рандомизированные контролируемые исследования для подтверждения преимуществ АФЛ-доставки противогрибковых препаратов.
НФЛ
Из-за более слабого поглощения воды НФЛ не создают прямого доступа путем микропорации, а вызывают цилиндрические зоны термического повреждения, известные также как микротермальные зоны (МТЗ; рис. 1). МТЗ распространяются в нижележащие эпидермис и дерму, оставляя РС с его низким содержанием воды относительно неповрежденным (Laubach et al. 2006; Alexiades-Armenakas et al. 2008; Ganti and Banga 2016). Подобно АФЛ, глубина и плотность МТЗ являются регулируемыми параметрами во время лечения НФЛ (Kim et al. 2016) и могут оказаться ценными для управления LADD. Однако исследование связи между настройками лазера и поглощением препарата для НФЛ находится на начальной стадии.
Повышенные значения ТЭПВ после НФЛ указывают на временное нарушение барьерной функции кожи (Ganti and Banga 2016; Lim et al. 2014b; Kim et al. 2016). Однако механизмы, с помощью которых НФЛ усиливают местную доставку лекарственных средств, остаются неясными. Помимо образования МТЗ за счет прямого фототермического эффекта НФЛ, возможные теории включают временное расширение кожных межклеточных пространств фотомеханической волной (ПВ) с образованием эпидермальных вакуолей и нарушением дермо-эпидермального соединения (Laubach et al. 2006; Ganti and Banga 2016; Lim et al. 2014b; Lee et al. 2002; Ruiz-Rodriguez et al. 2007). В настоящее время, однако, необходимы дополнительные исследования, прежде чем механизм действия НФЛ-ассоциированной доставки можно будет окончательно установить.
НФЛ-доставка лекарственных средств
По сравнению с АФЛ на сегодняшний день меньше исследований изучают применимость НФЛ как стратегии доставки. В доклинических условиях НФЛ, как было показано, усиливают местное поглощение диклофенака, суматриптана сукцината, АЛК, имихимода, третиноина и пептидов (Ganti and Banga 2016; Lee et al. 2016). Кроме того, клинические исследования указали на пользу НФЛ в комбинации со следующими препаратами: местный третиноин (Prens et al. 2013), биматопрост (Massaki et al. 2012), МАЛ (Ruiz-Rodriguez et al. 2007), АЛК (Lim et al. 2014b), обогащенная тромбоцитами плазма (Shin et al. 2012b), такролимус (Chitvanich et al. 2016; Wolfshohl et al. 2016) и ботулинический токсин А (Fan et al. 2016). В дальнейшем вполне вероятно, что сочетание способности НФЛ доставлять лекарственные средства и благоприятного профиля безопасности обеспечит новые направления для фракционной LADD. Однако еще предстоит выяснить, столь ли эффективны НФЛ, как АФЛ, в усилении кожного проникновения местных препаратов.
Аспекты безопасности
АФЛ-ассоциированная доставка нарушает естественный кожный барьер и обеспечивает доступ к жизнеспособной коже и сосочковому сплетению (Oni and Brown 2012). Местные кожные реакции часто усугубляются сочетанным действием лазера и местных препаратов, а непосредственный доступ к сосудистой системе может привести к системной токсичности и внедрению вирулентных патогенов из кожной флоры или из нестерильных препаратов (Oni and Brown 2012; Togsverd-Bo et al. 2012). Местные препараты, предназначенные для неповрежденной кожи, часто включают ингредиенты, не предназначенные для внутрикожного или системного попадания. Хотя сообщается, что эти риски значительно ниже по сравнению с полностью абляционными процедурами (Oni et al. 2013a; Zaleski-Larsen and Fabi 2016), введение таких средств может вызвать нежелательную токсичность и возможную иммунологическую сенсибилизацию, приводящую к гиперчувствительности или анафилаксии.
Уменьшенное воздействие НФЛ на РС значимо снижает тяжесть и продолжительность связанных с лечением побочных эффектов (Hantash and Mahmood 2007). Хотя профили безопасности НФЛ- и АФЛ-ассоциированной доставки еще не были адекватно изучены при прямом сравнении, потенциальные преимущества НФЛ включают более короткий восстановительный период и снижение поствоспалительной гиперпигментации, эритемы, образования корок и боли (Fan et al. 2016; Yang and Lee 2011). НФЛ также несут более низкий риск инфекции, и, в отличие от АФЛ, проникновение бактерий через кожу после НФЛ, по сообщениям, сопоставимо с таковым через неповрежденную кожу (Lim et al. 2014b). Однако при определении того, какую лазерную технику применять при LADD, улучшенный профиль безопасности НФЛ следует соотносить с перспективой снижения эффективности по сравнению с АФЛ (Laubach et al. 2006; Prens et al. 2013).
Таким образом, LADD следует применять с осторожностью, и представляется уместным рассматривать эту технику только в хорошо контролируемых условиях с использованием препаратов и доз, подходящих для локальной инъекции. При выполнении фракционной LADD специалисты должны обращать внимание на известные связанные с лазером побочные эффекты, признаки инфекции, реакции гиперчувствительности, риск системного поглощения и возможность ранее не описанных нежелательных явлений. Факторы роста и обогащенная тромбоцитами плазма все чаще применяются для сокращения восстановительного периода после лечения АФЛ, и еще предстоит исследовать, способствуют ли они пролиферации атипичных клеток; поэтому долгосрочные последствия АФЛ-ассоциированной доставки в настоящее время неизвестны, и для полной оценки профиля безопасности сочетания с отдельными местными препаратами необходимы клинические исследования (Lee et al. 2011b; Ai et al. 2013).
Перспективы
Полный потенциал фракционной LADD еще предстоит реализовать. На сегодня ряд появляющихся исследований демонстрирует, что АФЛ усиливают не только кожную и чрескожную доставку местных препаратов, но и терапевтических антител, макромолекул, нуклеиновых кислот, аллергенов, материалов каркасов, клеток, а также помогают в доставке света (Lee et al. 2013, 2014b; Yu et al. 2011; Oni et al. 2013b; Bachhav et al. 2013; Bach et al. 2012). Была проведена успешная иммунизация с АФЛ-ассоциированной доставкой вакцин на основе овальбумина, и появляются сочетания АФЛ с другими методами доставки, такими как ионофорез, электропорация и акустическая волна давления. Местное применение системных препаратов, ранее не доставлявшихся через кожу, также становится возможным благодаря АФЛ и НФЛ, предоставляя новые варианты фармацевтического лечения и пути введения при множестве заболеваний. Хотя фракционная LADD еще находится в начальной стадии, она перспективна как полезная минимально инвазивная система доставки лекарственных средств — как в дерматологии, так и за ее пределами.
Основные выводы
- Фракционная абляционная и неабляционная лазер-ассоциированная доставка лекарственных средств (LADD) все чаще используется для усиления кожного поглощения и повышения клинической эффективности местных препаратов.
- В частности, современные доклинические и клинические доказательства подтверждают использование абляционного фракционного лазера (АФЛ) при фотодинамической терапии актинического кератоза.
- Фракционная LADD потенциально обеспечивает повышение активности существующих утвержденных режимов местного лечения.
- При выполнении фракционной LADD специалисты должны обращать внимание на усиленные местные кожные реакции, возможность системного поглощения, признаки инфекции, гиперчувствительность к ингредиентам лекарственной формы, а также новые ранее не описанные нежелательные явления.
Перекрестные ссылки
- Биофотоника
- Безопасность лазеров
- Транэпидермальная доставка лекарственных средств абляционными методами (лазеры и радиочастотное воздействие)
- Транэпидермальная доставка лекарственных средств и фотодинамическая терапия
Список литературы
Ai J-J, Zha W-F, Guo B, Song W-M. A randomized guinea pig study on external cell growth factors after fractional ultrapulsed CO2 laser therapy. J Cosmet Laser Ther. 2013;15(4):219–24.
Alexiades M. Randomized, double-blind, split-face study evaluating fractional ablative erbium:YAG laser-mediated trans-epidermal delivery of cosmetic actives and a novel acoustic pressure wave ultrasound technology for the treatment of skin aging, melasma, and acne scars. J Drugs Dermatol. 2015;14(11):1191–8.
Alexiades-Armenakas MR, Dover JS, Arndt KA. The spectrum of laser skin resurfacing: nonablative, fractional, and ablative laser resurfacing. J Am Acad Dermatol. 2008;58(5):719–37.
Ali FR, Al-Niaimi F. Laser-assisted drug delivery in dermatology: from animal models to clinical practice. Lasers Med Sci. 2016;31(2):373–81.
Alvarez-Figueroa MJ, Blanco-Méndez J. Transdermal delivery of methotrexate: iontophoretic delivery from hydrogels and passive delivery from microemulsions. Int J Pharm. 2001;215(1–2):57–65.
Ameri M, Kadkhodayan M, Nguyen J, et al. Human growth hormone delivery with a microneedle transdermal system: preclinical formulation, stability, delivery and PK of therapeutically relevant doses. Pharmaceutics. 2014;6(2):220–34.
Andrews S, Lee JW, Choi S-O, Prausnitz MR. Transdermal insulin delivery using microdermabrasion. Pharm Res. 2011;28(9):2110–8.
Bach D, Weiss R, Hessenberger M, et al. Transcutaneous immunotherapy via laser-generated micropores efficiently alleviates allergic asthma in Phl p 5-sensitized mice. Allergy. 2012;67(11):1365–74.
Bachhav Y, Summer S, Heinrich A, Bragagna T, Böhler C, Kalia Y. Effect of controlled laser microporation on drug transport kinetics into and across the skin. J Control Release. 2010a;146(1):31–6.
Bachhav YG, Summer S, Heinrich A, Bragagna T, Böhler C, Kalia YN. Effect of controlled laser microporation on drug transport kinetics into and across the skin. J Control Release. 2010b;146:31–6.
Bachhav YG, Heinrich A, Kalia YN. Using laser microporation to improve transdermal delivery of diclofenac: increasing bioavailability and the range of therapeutic applications. Eur J Pharm Biopharm. 2011;78(3):408–14.
Bachhav YG, Heinrich A, Kalia YN. Controlled intra- and transdermal protein delivery using a minimally invasive Erbium:YAG fractional laser ablation technology. Eur J Pharm Biopharm. 2013;84(2):355–64.
Baron ED, Harris L, Redpath WS, Shapiro H. Laser-assisted penetration of topical anesthetic in adults. 2014;139(4):1288–90.
Basnett A, Nguyen TA, Cannavino C, Krakowski AC. Ablative fractional laser resurfacing with topical paromomycin as adjunctive treatment for a recalcitrant cutaneous leishmaniasis wound. Lasers Surg Med. 2015;47(10):788–91.
Benson HAE. Transdermal drug delivery: penetration enhancement techniques. Curr Drug Deliv. 2005;2(1):23–33.
Bhatta AK, Keyal U, Huang X, Zhao JJ. Fractional carbon-dioxide (CO2) laser-assisted topical therapy for the treatment of onychomycosis. J Am Acad Dermatol. 2016;74(5):916–23.
Brown MB, Martin GP, Jones SA, Akomeah FK. Dermal and transdermal drug delivery systems: current and future prospects. Drug Deliv. 2006;13(3):175–87.
Cavalié M, Sillard L, Montaudié H, Bahadoran P, Lacour J-P, Passeron T. Treatment of keloids with laser-assisted topical steroid delivery: a retrospective study of 23 cases. Dermatol Ther. 2015;28(2):74–8.
Chen X, Shah D, Kositratna G, Manstein D, Anderson RR, Wu MX. Facilitation of transcutaneous drug delivery and vaccine immunization by a safe laser technology. J Control Release. 2012;159(1):43–51.
Chen W-Y, Fang C-L, Al-Suwayeh SA, Yang H-H, Li Y-C, Fang J-Y. Risk assessment of excess drug and sunscreen absorption via skin with ablative fractional laser resurfacing: optimization of the applied dose for postoperative care. Lasers Med Sci. 2013;28(5):1363–74.
Chitvanich S, Rerknimitr P, Panchaprateep R, Pongprutthipan M, Asawanonda P. Combination of non-ablative fractional photothermolysis and 0.1% tacrolimus ointment is efficacious for treating idiopathic guttate hypomelanosis. J Dermatolog Treat. 2016;27(5):456–60.
Choi SH, Kim KH, Song KH. Efficacy of ablative fractional laser-assisted photodynamic therapy with short-incubation time for the treatment of facial and scalp actinic keratosis: 12-month follow-up results of a randomized, prospective, comparative trial. J Eur Acad Dermatology Venereol. 2015a;29(8):1598–605.
Choi SH, Kim KH, Song K-H. Efficacy of ablative fractional laser-assisted photodynamic therapy for the treatment of actinic cheilitis: 12-month follow-up results of a prospective, randomized, comparative trial. Br J Dermatol. 2015b;173(1):184–91.
Doukas AG, Kollias N. Transdermal drug delivery with a pressure wave. Adv Drug Deliv Rev. 2004;56(5):559–79.
Elias PM, Menon GK. Structural and lipid biochemical correlates of the epidermal permeability barrier. Adv Lipid Res. 1991;24:1–26.
Erlendsson AM, Taudorf EH, Eriksson AH, et al. Ablative fractional laser alters biodistribution of ingenol mebutate in the skin. Arch Dermatol Res. 2015;307(6):512–22.
Erlendsson AM, Doukas AG, Farinelli WA, Bhayana B, Anderson RR, Haedersdal M. Fractional laser-assisted drug delivery: active filling of laser channels with pressure and vacuum alteration. Lasers Surg Med. 2016;48(2):116–24.
Fan X, Yin Y, Wang S, et al. Clinical assessment of the safety and effectiveness of nonablative fractional laser combined with transdermal delivery of botulinum toxin A in treating periocular wrinkles. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2016;4(8):e1004.
Fang J-Y, Lee W-R, Shen S-C, Fang Y-P, Hu C-H. Enhancement of topical 5-aminolaevulinic acid delivery by erbium:YAG laser and microdermabrasion: a comparison with iontophoresis and electroporation. Br J Dermatol. 2004;151(1):132–40.
Forster B, Klein A, Szeimies R-M, Maisch T. Penetration enhancement of two topical 5-aminolaevulinic acid formulations for photodynamic therapy by erbium:YAG laser ablation of the stratum corneum: continuous versus fractional ablation. Exp Dermatol. 2010;19(9):806–12.
Franz TJ. Kinetics of cutaneous drug penetration. Int J Dermatol. 1983;22(9):499–505.
Fukushima K, Ise A, Morita H, et al. Two-layered dissolving microneedles for percutaneous delivery of peptide/protein drugs in rats. Pharm Res. 2011;28(1):7–21.
Ganti SS, Banga AK. Non-ablative fractional laser to facilitate transdermal delivery. J Pharm Sci. 2016;105(11):3324–32.
Gawdat HI, Hegazy RA, Fawzy MM, Fathy M. Autologous platelet rich plasma: topical versus intradermal after fractional ablative carbon dioxide laser treatment of atrophic acne scars. Dermatol Surg. 2014;40(2):152–61.
Gothelf A, Mir LM, Gehl J. Electrochemotherapy: results of cancer treatment using enhanced delivery of bleomycin by electroporation. Cancer Treat Rev. 2003;29(5):371–87.
Govil S. Transdermal drug delivery systems. In: Tyle P, editor. Drug delivery devices: fundamentals and applications. 1st ed. New York: Marcel Dekker; 1988. p. 385–420.
Griffin JE, Echternach JL, Price RE, Touchstone JC. Patients treated with ultrasonic driven hydrocortisone and with ultrasound alone. Phys Ther. 1967;47(7):594–601.
Gupta AK, Studholme C. Novel investigational therapies for onychomycosis: an update. Expert Opin Investig Drugs. 2016;25(3):297–305.
Haak CS, Farinelli WA, Tam J, Doukas AG, Anderson RR, Haedersdal M. Fractional laser-assisted delivery of methyl aminolevulinate: impact of laser channel depth and incubation time. Lasers Surg Med. 2012a;44(10):787–95.
Haak CS, Bhayana B, Farinelli WA, Anderson RR, Haedersdal M. The impact of treatment density and molecular weight for fractional laser-assisted drug delivery. J Control Release. 2012b;163(3):335–41.
Haak C, Togsverd-Bo K, Thaysen-Petersen D, et al. Fractional laser-mediated photodynamic therapy of high-risk basal cell carcinomas – a randomized clinical trial. Br J Dermatol. 2015;172(1):215–22.
Haak CS, Christiansen K, Erlendsson AM, et al. Ablative fractional laser enhances MAL-induced PpIX accumulation: impact of laser channel density, incubation time and drug concentration. J Photochem Photobiol B. 2016;159:42–8.
Haedersdal M, Sakamoto FH, Farinelli WA, Doukas AG, Tam J, Anderson RR. Fractional CO2 laser-assisted drug delivery. Lasers Surg Med. 2010;42(2):113–22.
Haedersdal M, Katsnelson J, Sakamoto FH, et al. Enhanced uptake and photoactivation of topical methyl aminolevulinate after fractional CO2 laser pretreatment. Lasers Surg Med. 2011;43(8):804–13.
Haedersdal M, Sakamoto FH, Farinelli WA, Doukas AG, Tam J, Anderson RR. Pretreatment with ablative fractional laser changes kinetics and biodistribution of topical 5-aminolevulinic acid (ALA) and methyl aminolevulinate (MAL). Lasers Surg Med. 2014;46(6):462–9.
Haedersdal M, Erlendsson AM, Paasch U, Anderson RR. Translational medicine in the field of ablative fractional laser (AFXL)-assisted drug delivery: a critical review from basics to current clinical status. J Am Acad Dermatol. 2016;74(5):981–1004.
Hantash BM, Mahmood MB. Fractional photothermolysis: a novel aesthetic laser surgery modality. Dermatol Surg. 2007;33(5):525–34.
Hantash BM, Bedi VP, Chan KF, Zachary CB. Ex vivo histological characterization of a novel ablative fractional resurfacing device. Lasers Surg Med. 2007a;39(2):87–95.
Hantash BM, Bedi VP, Kapadia B, et al. In vivo histological evaluation of a novel ablative fractional resurfacing device. Lasers Surg Med. 2007b;39(2):96–107.
Helsing P, Togsverd-Bo K, Veierød MB, Mørk G, Haedersdal M. Intensified fractional CO2 laser-assisted photodynamic therapy vs. laser alone for organ transplant recipients with multiple actinic keratoses and wart-like lesions: a randomized half-side comparative trial on dorsal hands. Br J Dermatol. 2013;169(5):1087–92.
Hsiao C-Y, Huang C-H, Hu S, et al. Fractional carbon dioxide laser treatment to enhance skin permeation of ascorbic acid 2-glucoside with minimal skin disruption. Dermatol Surg. 2012;38(8):1284–93.
Hsiao C-Y, Sung H-C, Hu S, Huang C-H. Fractional CO2 laser treatment to enhance skin permeation of tranexamic acid with minimal skin disruption. Dermatology. 2015;230(3):269–75.
Hsu SH, Gan SD, Nguyen BT, Konnikov N, Liang CA. Ablative fractional laser-assisted topical fluorouracil for the treatment of superficial basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma in situ: a follow-up study. Dermatol Surg. 2016;42(9):1050–3.
Huth S, Marquardt Y, Amann PM, et al. Ablative non-sequential fractional ultrapulsed CO2 laser pretreatment improves conventional photodynamic therapy with methyl aminolevulinate in a novel human in vitro 3D actinic keratosis skin model. Exp Dermatol. May 2016: Epub ahead of print.
Jacques SL, McAuliffe DJ, Blank IH, Parrish JA. Controlled removal of human stratum corneum by pulsed laser. J Invest Dermatol. 1987;88(1):88–93.
Kim JH, Park HY, Jung M, Choi EH. Automicroneedle therapy system combined with topical tretinoin shows better regenerative effects compared with each individual treatment. Clin Exp Dermatol. 2013;38(1):57–65.
Kim JM, Kim WI, Ko HC, Kim MB, Kim BS. Epidermal barrier function changes after ablative and non-ablative fractional laser administration. J Eur Acad Dermatol Venereol. July 2016: Epub ahead of print.
Ko D-Y, Jeon S-Y, Kim K-H, Song K-H. Fractional erbium:YAG laser-assisted photodynamic therapy for facial actinic keratoses: a randomized, comparative, prospective study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014a;28(11):1529–39.
Ko DY, Kim KH, Song KH. A randomized trial comparing methyl aminolaevulinate photodynamic therapy with and without Er:YAG ablative fractional laser treatment in Asian patients with lower extremity Bowen disease: results from a 12-month follow-up. Br J Dermatol. 2014b;170(1):165–72.
Krishnan G, Grice JE, Roberts MS, Benson HAE, Prow TW. Enhanced sonophoretic delivery of 5-aminolevulinic acid: preliminary human ex vivo permeation data. Skin Res Technol. 2013;19(1):e283–9.
Laubach H-J, Tannous Z, Anderson RR, Manstein D. Skin responses to fractional photothermolysis. Lasers Surg Med. 2006;38(2):142–9.
Lee W, Shen S, Wang K, Hu C, Fang J. The effect of laser treatment on skin to enhance and control transdermal delivery of 5-fluorouracil. J Pharm Sci. 2002;91(7):1613–26.
Lee W-R, Shen S-C, Kuo-Hsien W, Hu C-H, Fang J-Y. Lasers and microdermabrasion enhance and control topical delivery of vitamin C. J Invest Dermatol. 2003;121(5):1118–25.
Lee W-R, Tsai R-Y, Fang C-L, Liu C-J, Hu C-H, Fang J-Y. Microdermabrasion as a novel tool to enhance drug delivery via the skin: an animal study. Dermatologic Surg. 2006;32(8):1013–22.
Lee W-R, Shen S-C, Fang C-L, Zhuo R-Z, Fang J-Y. Topical delivery of methotrexate via skin pretreated with physical enhancement techniques: low-fluence erbium:YAG laser and electroporation. Lasers Surg Med. 2008;40(7):468–76.
Lee W-R, Shen S-C, Al-Suwayeh SA, Yang H-H, Yuan C-Y, Fang J-Y. Laser-assisted topical drug delivery by using a low-fluence fractional laser: imiquimod and macromolecules. J Control Release. 2011a;153(3):240–8.
Lee YB, Lee KJ, Park HJ, Cho BK. Topical application of growth factors after carbon dioxide fractional laser therapy: a randomized controlled split-face study. J Cosmet Laser Ther. 2011b;13(1):38–40.
Lee W-R, Shen S-C, Al-Suwayeh SA, Yang H-H, Li Y-C, Fang J-Y. Skin permeation of small-molecule drugs, macromolecules, and nanoparticles mediated by a fractional carbon dioxide laser: the role of hair follicles. Pharm Res. 2013;30(3):792–802.
Lee W-R, Shen S-C, Aljuffali IA, Li Y-C, Fang J-Y. Erbium-yttrium-aluminum-garnet laser irradiation ameliorates skin permeation and follicular delivery of antialopecia drugs. J Pharm Sci. 2014a;103(11):3542–52.
Lee W-R, Shen S-C, Chen W-Y, Aljuffali IA, Suen S-Y, Fang J-Y. Noninvasive delivery of siRNA and plasmid DNA into skin by fractional ablation: erbium:YAG laser versus CO2 laser. Eur J Pharm Biopharm. 2014b;86(3):315–23.
Lee W-R, Shen S-C, Aljuffali IA, Lin Y-K, Huang C-W, Fang J-Y. Non-ablative fractional laser assists cutaneous delivery of small- and macro-molecules with minimal bacterial infection risk. Eur J Pharm Sci. 2016;92:1–10.
Levin G, Gershonowitz A, Sacks H, et al. Transdermal delivery of human growth hormone through RF-microchannels. Pharm Res. 2005;22(4):550–65.
Lim E-H, Kim H, Park Y-O, et al. Toenail onychomycosis treated with a fractional carbon-dioxide laser and topical antifungal cream. J Am Acad Dermatol. 2014a;70(5):918–23.
Lim HK, Jeong KH, Kim NI, Shin MK. Nonablative fractional laser as a tool to facilitate skin penetration of 5-aminolaevulinic acid with minimal skin disruption: a preliminary study. Br J Dermatol. 2014b;170(6):1336–40.
Lippert J, Smucler R, Vlk M. Fractional carbon dioxide laser improves nodular basal cell carcinoma treatment with photodynamic therapy with methyl 5-aminolevulinate. Dermatol Surg. 2013;39(8):1202–8.
Ma G, Wu P, Lin X, et al. Fractional carbon dioxide laser-assisted drug delivery of topical timolol solution for the treatment of deep infantile hemangioma: a pilot study. Pediatr Dermatol. 31(3):286–91.
Mahmoud BH, Burnett C, Ozog D. Prospective randomized controlled study to determine the effect of topical application of botulinum toxin A for crow’s feet after treatment with ablative fractional CO2 laser. Dermatol Surg. 2015;41(Suppl 1):S75–81.
Manstein D, Herron GS, Sink RK, Tanner H, Anderson RR. Fractional photothermolysis: a new concept for cutaneous remodeling using microscopic patterns of thermal injury. Lasers Surg Med. 2004;34(5):426–38.
Marini LG, Krunic AL. In: Katsambas A, editor. European handbook of dermatological treatments. 3rd ed. Berlin/Heidelberg: Springer Verlag; 2015.
Marro D, Kalia YN, Delgado-Charro MB, Guy RH. Optimizing iontophoretic drug delivery: identification and distribution of the charge-carrying species. Pharm Res. 2001;18(12):1709–13.
Massaki ABMN, Fabi SG, Fitzpatrick R. Repigmentation of hypopigmented scars using an erbium-doped 1550-nm fractionated laser and topical bimatoprost. Dermatol Surg. 2012;38(7 Pt 1):995–1001.
Meesters AA, Bakker MM, de Rie MA, Wolkerstorfer A. Fractional CO2 laser assisted delivery of topical anesthetics: a randomized controlled pilot study. Lasers Surg Med. 2016;48(2):208–11.
Mikolajewska P, Donnelly RF, Garland MJ, et al. Microneedle pre-treatment of human skin improves 5-aminolevulinic acid (ALA)- and 5-aminolevulinic acid methyl ester (MAL)-induced PpIX production for topical photodynamic therapy without increase in pain or erythema. Pharm Res. 2010;27(10):2213–20.
Mitragotri S, Blankschtein D, Langer R. Ultrasound-mediated transdermal protein delivery. Science. 1995;269(5225):850–3.
Morrow DIJ, Garland MJ, McCarron PA, Woolfson AD, Donnelly RF. Innovative drug delivery strategies for topical photodynamic therapy using porphyrin precursors. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2007;26(2):105–16.
Oni G, Brown SA, Kenkel JM. Can fractional lasers enhance transdermal absorption of topical lidocaine in an in vivo animal model? Lasers Surg Med. 2012;44(2):168–74.
Oni G, Rasko Y, Kenkel J. Topical lidocaine enhanced by laser pretreatment: a safe and effective method of analgesia for facial rejuvenation. Aesthetic Surg J. 2013a;33(6):854–61.
Oni G, Lequeux C, Cho M-J, et al. Transdermal delivery of adipocyte-derived stem cells using a fractional ablative laser. Aesthet Surg J. 2013b;33(1):109–16.
Pacini S, Gulisano M, Punzi T, Ruggiero M. Transdermal delivery of Clostridium botulinum toxin type A by pulsed current iontophoresis. J Am Acad Dermatol. 2007;57(6):1097–9.
Park S-M, Kim G-W, Mun J-H, et al. Fractional laser-assisted topical imiquimod 5% cream treatment for recalcitrant common warts in children: a pilot study. Dermatol Surg. September 2016a: Epub ahead of print.
Park JM, Jeong K-H, Bae MI, Lee S-J, Kim N-I, Shin MK. Fractional radiofrequency combined with sonophoresis to facilitate skin penetration of 5-aminolevulinic acid. Lasers Med Sci. 2016b;31(1):113–8.
Pathan IB, Setty CM. Chemical penetration enhancers for transdermal drug delivery systems. Trop J Pharm Res. 2009;8(2):173–9.
Paudel KS, Milewski M, Swadley CL, Brogden NK, Ghosh P, Stinchcomb AL. Challenges and opportunities in dermal/transdermal delivery. Ther Deliv. 2010;1(1):109–31.
Prens SP, de Vries K, Neumann HAM, Prens EP. Non-ablative fractional resurfacing in combination with topical tretinoin cream as a field treatment modality for multiple actinic keratosis: a pilot study and a review of other field treatment modalities. J Dermatolog Treat. 2013;24(3):227–31.
Rkein A, Ozog D, Waibel JS. Treatment of atrophic scars with fractionated CO2 laser facilitating delivery of topically applied poly-L-lactic acid. Dermatol Surg. 2014;40(6):624–31.
Rosim GC, Barbieri CH, Lanças FM, Mazzer N. Diclofenac phonophoresis in human volunteers. Ultrasound Med Biol. 2005;31(3):337–43.
Ruiz-Rodriguez R, López L, Candelas D, Zelickson B. Enhanced efficacy of photodynamic therapy after fractional resurfacing: fractional photodynamic rejuvenation. J Drugs Dermatol. 2007;6(8):818–20.
Sardesai NY, Weiner DB. Electroporation delivery of DNA vaccines: prospects for success. Curr Opin Immunol. 2011;23(3):421–9.
Shin M-K, Lee J-H, Lee S-J, Kim N-I. Platelet-rich plasma combined with fractional laser therapy for skin rejuvenation. Dermatol Surg. 2012a;38(4):623–30.
Shin M-K, Lee J-H, Lee S-J, Kim N-I. Platelet-rich plasma combined with fractional laser therapy for skin rejuvenation. Dermatol Surg. 2012b;38(4):623–30.
Singhal M, Del Río-Sancho S, Sonaje K, Kalia YN. Fractional laser ablation for the cutaneous delivery of triamcinolone acetonide from cryomilled polymeric microparticles: creating intraepidermal drug depots. Mol Pharm. 2016;13(2):500–11.
Song HS, Jung S-E, Jang YH, Kang HY, Lee E-S, Kim YC. Fractional carbon dioxide laser-assisted photodynamic therapy for patients with actinic keratosis. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2015;31(6):296–301.
Surber C, Davis AF. Bioavailability and bioequivalence dermatological formulations. In: Walters KA, editor. Dermatological and transdermal formulations. Boca Raton, FL: CRC Press; 2002. p. 401–74.
Taudorf EH, Haak CS, Erlendsson AM, et al. Fractional ablative erbium YAG laser: histological characterization of relationships between laser settings and micropore dimensions. Lasers Surg Med. 2014;46(4):281–9.
Taudorf E, Lerche C, Vissing A, et al. Topically applied methotrexate is rapidly delivered into skin by fractional laser ablation. Expert Opin Drug Deliv. 2015;12(7):1059–69.
Taudorf EH, Lerche CM, Erlendsson AM, et al. Fractional laser-assisted drug delivery: laser channel depth influences biodistribution and skin deposition of methotrexate. Lasers Surg Med. 2016;48(5):519–29.
Tian T, Luo Y, Jiang T, et al. Clinical effect of ablative fractional laser-assisted topical anesthesia on human skin: a randomized pilot study. J Cosmet Laser Ther. August 2016: Epub ahead of print.
Togsverd-Bo K, Haak CS, Thaysen-Petersen D, Wulf HC, Anderson RR, Hædersdal M. Intensified photodynamic therapy of actinic keratoses with fractional CO2 laser: a randomized clinical trial. Br J Dermatol. 2012;166(6):1262–9.
Togsverd-Bo K, Lei U, Erlendsson AM, et al. Combination of ablative fractional laser and daylight-mediated photodynamic therapy for actinic keratosis in organ transplant recipients – a randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2015;172(2):467–74.
Treffel P, Panisset F, Humbert P, Remoussenard O, Bechtel Y, Agache P. Effect of pressure on in vitro percutaneous absorption of caffeine. Acta Derm Venereol. 1993;73(3):200–2.
Vachiramon V, Chaiyabutr C, Rattanaumpawan P, Kanokrungsee S. Effects of a preceding fractional carbon dioxide laser on the outcome of combined local narrowband ultraviolet B and topical steroids in patients with vitiligo in difficult-to-treat areas. Lasers Surg Med. 2016;48(2):197–202.
Waibel JS, Wulkan AJ, Shumaker PR. Treatment of hypertrophic scars using laser and laser assisted corticosteroid delivery. Lasers Surg Med. 2013;45(3):135–40.
Waibel JS, Mi Q-S, Ozog D, et al. Laser-assisted delivery of vitamin C, vitamin E, and ferulic acid formula serum decreases fractional laser postoperative recovery by increased beta fibroblast growth factor expression. Lasers Surg Med. 2015;48(3):238–44.
Waibel JS, Rudnick A, Nousari C, Bhanusali DG. Fractional ablative laser followed by transdermal acoustic pressure wave device to enhance the drug delivery of aminolevulinic acid: in vivo fluorescence microscopy study. J Drugs Dermatol. 2016;15(1):14–21.
Walsh JT, Deutsch TF. Er:YAG laser ablation of tissue: measurement of ablation rates. Lasers Surg Med. 1989;9(4):327–37.
Wenande E, Olesen UH, Nielsen MM, et al. Fractional laser-assisted topical delivery leads to enhanced, accelerated and deeper cutaneous 5-fluorouracil uptake. Expert Opin Drug Deliv. 2016;1–11.
Wolfshohl JA, Geddes ERC, Stout AB, Friedman PM. Improvement of erythema dyschromicum perstans using a combination of the 1,550-nm erbium-doped fractionated laser and topical tacrolimus ointment. Lasers Surg Med. 2016: Epub ahead of print.
Yang YJ, Lee G-Y. Treatment of striae distensae with nonablative fractional laser versus ablative CO2 fractional laser: a randomized controlled trial. Ann Dermatol. 2011;23(4):481–9.
You S-K, Noh Y-W, Park H-H, et al. Effect of applying modes of the polymer microneedle-roller on the permeation of L-ascorbic acid in rats. J Drug Target. 2010;18(1):15–20.
Yu J, Bachhav Y, Summer S, et al. Using controlled laser-microporation to increase transdermal delivery of prednisone. J Control Release. 2010;148:e71–3.
Yu J, Kalia DR, Kalia YN. Erbium:YAG fractional laser ablation for the percutaneous delivery of intact functional therapeutic antibodies. J Control Release. 2011;156(1):53–9.
Zaleski-Larsen LA, Fabi SG. Laser-assisted drug delivery. Dermatol Surg. 2016;42(8):919–31.
